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疼痛治疗及镇痛靶点的研究进展

摘要

疼痛既是物种生存必须的保护性反应，也是影响人类生命健康和社会发展的全球性健康问题。未来十年，我国将成为全球最大、增长速度最快的疼痛治疗市场。祛除疼痛是科技创新面向人民生命健康和服务国家健康战略的重大需求，发现新的镇痛靶点、开发新的镇痛策略成为国际科研的前沿科学问题。本文简要回顾了疼痛分类及其治疗现状，重点综述镇痛分子靶点的研究进展，讨论疼痛与镇痛领域内可能的发展方向。

前言

国际疼痛学会(IASP)将疼痛定义为：疼痛是一种与实际或潜在的组织损伤相关的不愉快的感觉和情绪情感体验，或与此相似的经历。《中国疼痛医学发展报告(2020)》显示，我国慢性疼痛病人数量超过3亿，并正以每年1000万至2000万的速度增长。疼痛已成为继心脑血管疾病、肿瘤之后第三大健康问题，严重影响人们的生命健康和生活质量。因此，有必要系统回顾疼痛的种类及其治疗现状，梳理现有的镇痛分子靶点的研究进展，讨论疼痛与镇痛领域内具有挑战性的重要问题，为未来的研究与治疗指明方向。

疼痛治疗药物和策略是多样的，例如历史悠久的植物性药物及其相关的有效成分或人工合成药物（阿片类或大麻类物质等），世界卫生组织颁布的针对癌痛的“阶梯镇痛疗法”，基于生物-心理-社会医学模式的行为认知疗法和物理疗法等。这些治疗策略通常复合使用，以达到最佳镇痛效果。但疼痛治疗领域仍存在一些亟待解决的问题，例如现有镇痛药物数量有限、镇痛效果不佳、阿片类药物的不良反应和社会危害、疼痛的个体差异以及个体对镇痛策略反应的差异性，以及疼痛与镇痛研究缺乏机制上的原始创新等。如何优化阿片类药物的治疗效果以及开发新型镇痛药物，完善镇痛方案已成为临床上治疗疼痛的一个亟待解决的问题。

基于此，目前发现镇痛靶点的主要方向为：基于阿片系统的镇痛靶点以及非阿片类镇痛的分子靶点。通过总结国内外文献发现了各类镇痛靶点中的新机制，例如MOR剪切异构体的镇痛药物靶标作用、大麻素受体本身镇痛以及其协同镇痛作用、其他各种G蛋白偶联受体(GPCR)的新兴作用机制以及离子通道kv7.2除了作为常规镇痛靶点还可能存在促进非易感主动镇痛的机制等。本文综述了这些各类镇痛靶点的新机制，并评估临床前开发阶段的新靶点，将为未来镇痛药物研发提供新方向。

一、疼痛的分类及影响因素

1.疼痛的分类

疼痛的分类对其诊断、治疗和预后具有重要指导作用。2021年Cohen等将疼痛分为伤害性疼痛(nociceptivepain)、神经病理性疼痛(neuropathicpain)及伤害可塑性疼痛(nociplasticpain)三种类型。伤害性疼痛：通常是由直接或潜在的组织损伤导致。伤害性疼痛一般与神经分布无关，可能伴随导致疼痛的直接或潜在病理损伤，例如机体正常运动磨损产生的退行性改变（退行性椎间盘疾病、关节突关节病、原发性骨关节炎等）、创伤（烧伤、肌肉撕裂、创伤性关节炎等）、肌肉痉挛、内脏病理损伤（溃疡、肾结石、胰腺炎等）。

神经病理性疼痛：由外周或中枢的感觉神经系统病变引起。通常与负责疼痛信号转导和传递的感觉神经组织损伤引起的神经性感觉异常有关。常见的神经病理性疼痛包括坐骨神经痛、三叉神经痛、卒中后疼痛、化疗或毒性物质所致的疼痛、肿瘤压迫或浸润神经相关的疼痛等。临床上，神经病理性疼痛常表现为自发的持续或放射性剧烈疼痛。

伤害可塑性疼痛：是疼痛感觉信号处理异常引起的疼痛，通常没有明确的组织损伤或涉及感觉神经系统的病理改变，过去被称为功能性疼痛综合征。常见的伤害可塑性疼痛包括纤维肌痛、肠易激综合征和原发性腰背痛等。临床上常规应对组织或神经损伤的镇痛策略对此类病人疗效较差。

2.影响疼痛的因素

疼痛是一种复杂的多维体验，是生理、心理和社会因素之间的多维动态整合过程。这一过程在慢性疼痛的发生发展中起到重要作用。流行病学研究表明，疼痛与种族、年龄、性别、情绪和社会因素等密切相关：非裔对疼痛更易感，欧美种群对冷痛的耐受性更高；老年病人的慢性疼痛患病率高于年轻病人；男性慢性疼痛的发生率低于女性；疼痛常与抑郁和创伤后应激综合征呈共病状态；社会经济等级低的个体对疼痛感觉更为易感等。另外，不良的生活方式和行为也会影响疼痛的感觉体验。

上述证据说明影响慢性疼痛的因素具有多样性，疼痛的治疗应基于不同的类型和影响因素采取不同的、多模式、个体化策略。

二、镇痛历史与现状

1.镇痛历史

数千年来，人类一直在研究疼痛的发病机制，寻找缓解疼痛的方法。早在公元前6000年，秘鲁南乔克山谷的人们发现咀嚼可可叶可以镇痛。公元47年，罗马医师ScriboniusLargus提出电鳐电疗法以缓解头痛和痛风。1805年，德国药剂师FriedriSertürner从鸦片中分离出了吗啡。1898年，德国外科医师AugustBier通过腰椎穿刺给助手注射可卡