食品毒理学致突变 (2).ppt

*第四节机体对致突变作用的影响第95页，共145页，星期日，2025年，2月5日*DNA执行高保真的复制修复DNA损伤损伤耐受机制:是指DNA遗传可绕过那些阻止DNA复制的DNA损伤机制修复机制：直接修复和切除修复遗传信息代代相传，并且高度保真第96页，共145页，星期日，2025年，2月5日*1.DNA损伤不仅可因外源性因素所致，也可因内源性因素所致2.不同类型DNA损伤通过不同的DNA修复途径修复DNA损伤修复的一般特点第97页，共145页，星期日，2025年，2月5日*3.不同类型DNA损伤修复速度是不同的4.DNA损伤修复机制有些是基本的，有些是可诱导的5.DNA损伤修复功能存在物种和个体差异第98页，共145页，星期日，2025年，2月5日*一、DNA损伤的修复1.光复活（photoreactivation)：修复紫外线损伤产生的胸腺嘧啶二聚体，广泛存在原核和真核生物体内2.“适应性”反应：主要是O6-甲基鸟嘌呤-DNA甲基转移酶（MGMT)修复鸟嘌呤O6位的烷基化损伤第99页，共145页，星期日，2025年，2月5日*第100页，共145页，星期日，2025年，2月5日*3.切除修复切除修复分为：碱基切除修复（BER)：核苷酸切除修复（NER)：总基因组修复（GGR)；转录偶联修复（TCR)错配修复（mismatchrepair，MMR)：识别并切除错配的碱基对，如G:T和A:C第101页，共145页，星期日，2025年，2月5日*（1）识别：糖基化酶识别异常的碱基，随后使异常嘌呤的N-9位或异常嘧啶的N-3位与脱氧核糖之间的键发生水解，形成无嘌呤或嘧啶的位点（apurinic-apyrimidinicsite,AP位点）（2）AP内切酶将DNA链切断（3）DNA聚合酶合成DNA片段，填补空缺（4）DNA连接酶将新合成的补片接上第102页，共145页，星期日，2025年，2月5日*有些化学物的结构与碱基非常相似，称碱基类似物它们能在S期中可与天然碱基竞争，并取代其位置，取代后碱基类似物常造成错误配对，发生碱基置换例如5－溴脱氧尿嘧啶核苷能取代胸腺嘧啶；2－氨基嘌呤(2-AP）能取代鸟嘌呤2.碱基类似物取代第63页，共145页，星期日，2025年，2月5日*化学物可对碱基产生氧化作用，从而破坏或改变碱基的结构，进而引起碱基置换，有时还引起链断裂有些化学物质可在体内形成有机过氧化物或自由基，如甲醛、氨基甲酸乙酯和乙氧咖啡碱等，可间接使嘌呤的化学结构破坏，容易出现DNA链断裂3.碱基的化学结构的改变或破坏第64页，共145页，星期日，2025年，2月5日*嵌入剂（intercalatingagent)：指能以静电吸附形式嵌入DNA单链的碱基之间或DNA双螺旋结构的相邻多核苷酸链之间的物质如丫啶类染料分子多数是多环的平面结构，特别是三环结构，其长度为6.8?102nm，恰好是DNA单链相邻碱基距离的两倍通常引起移码突变（二）平面大分子嵌入DNA链第65页，共145页，星期日，2025年，2月5日*（三）DNA链受损1.二聚体的形成：紫外线环丁烷嘧啶和4-6光产物阻止DNA复制引起细胞死亡第66页，共145页，星期日，2025年，2月5日*活性化学物质与细胞大分子之间通过共价键形成的稳定复合物，难以解离。如生物毒素、多环芳烃和芳香胺类致癌物可使DNA形成大加合物，使DNA的立体构象发生明显变化，阻断受损部位的半保留复制和转录，可引起基因突变，活化癌基因，影响抑癌基因等表达2.DNA加合物形成第67页，共145页，星期日，2025年，2月5日*4.DNA-蛋白质交联（DNA-proteincrosslinks，DPC）：对DNA构象和功能产生严重影响。如亚硝酸、丝裂霉素C、氮和硫的芥子气以及各种铂的衍生物3.DNA-DNA交联（DNA-DNAcrosslinks，DDC）：DNA分子上一条链的碱基与互补链上的相应碱基形成共价连接第68页，共145页，星期日，2025年，2月5日*二、引起突变的细胞分裂过程改变（不以DNA为靶的损伤机制）是染色体数目改变的原因a是中心粒，b是纺锤丝，c是染色体，d是着丝点。纺锤丝把着丝点（内部已经一分为二）拉开，复制过的染色体就一分为二了。第69页，共145页，星期日，2025年，2月5日*一些化学物能作用于纺锤体，中心粒或其他核内细胞器，从而干扰有丝分裂过程，诱发这种作用的物质称为有丝分裂毒物，又称干扰剂。有些干扰剂仅使细胞群体的有丝分裂