药物性肝损伤.ppt

特点发生在个体的一小部分很难预测主要临床问题；经常危及生命急性肝衰竭的主要原因药品退市或被限制广泛使用的原因第2页，共44页，星期日，2025年，2月5日药品撤市的例子异烟酰异丙肼1956异丁芬酸(inEuropeonly)1975替尼酸1979苯恶洛芬1982哌克昔林(inFrance)1985地来洛尔(inPortugal,Ireland)1990溴芬酸1998曲格列酮2000奈法唑酮2004第3页，共44页，星期日，2025年，2月5日假设的机制机制通常涉及代谢产物--影响关键生化功能--特异性免疫反应只有少数药物实验证据证明这些假设机体敏感性:药物及其代谢产物的肝毒性和保护机制的失衡--环境因子--遗传多态性第4页，共44页，星期日，2025年，2月5日药物代谢异常机制1相反应解毒肝药酶：细胞色素P450酶系（CYP）增强毒性当解毒酶被抑制增强毒性的酶被诱导肝损伤第5页，共44页，星期日，2025年，2月5日药物代谢异常机制2相反应当还原型谷胱甘肽、葡萄糖醛酸、谷氨酰胺绝对或相对不足时影响药物毒性代谢，导致肝毒性发生。药物还原型谷胱甘肽葡萄糖醛酸谷氨酰胺乙酰化甲基化结合降低脂溶性，促进在肾脏排泄第6页，共44页，星期日，2025年，2月5日代谢特异质DILI：与CYP系统相关1相药物代谢酶CYP的遗传多态性与DILI相关的CYP主要有CYP1A2，CYP2A6，CYP2D6，CYP2E1，CYP3A4，如果这些酶类基因出现遗传多态性，则原药或中间产物积累，导致DILI发生。例：曲格列酮导致的DILI中，CYP2C19*2等位基因变异占46%，以后又发现这些患者2相代谢酶谷胱甘肽S转移酶也存在遗传多态性，GSTT1和GSTM1两基因缺陷，与ALT和AST升高密切相关。第7页，共44页，星期日，2025年，2月5日代谢特异质DILI：与CYP系统相关2相药物代谢酶遗传多态性1）尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶（UGTS)苯巴比妥苯妥英钠抗惊厥药作为CYPS诱导剂促进毒性代谢产物NAPQI生成抑制UGTS活性肝损伤第8页，共44页，星期日，2025年，2月5日2相药物代谢酶遗传多态性2）N-乙酰转移酶2（NAT2)其遗传的多态性与异烟肼所致的肝损害有关。3)谷胱甘肽S转移酶（GST）在药物1相代谢中通过“中和”效应避免肝损伤，同时参与肝毒性的“下游”机制，GSTT1与GSTM1空白基因与GST变异患者，DILI的概率增加。第9页，共44页，星期日，2025年，2月5日2相药物代谢酶遗传多态性3）线粒体酶：线粒体超氧化歧化酶（SOD2）：清除线粒体超氧化物。谷胱甘肽过氧化物酶（GPX1）：抑制线粒体氧应激的产生。其基因多态性造成抑制作用大大降低，氧应激能力严重下降导致DILI易感。------LucenaMI，Garcia-MartinE，AndradeRJ，etal.Mitochondrialsuperoxidedismutaseandglutathioneperoxidesinidiosyncraticdrug-inducedliverinjury.Hepatology，2010，52：303-312.第10页，共44页