杂质研究及案例分析张玉琥药品审评中心.ppt

01例：盐酸帕罗西汀02杂质G：遗传毒性杂质，为工艺杂质03EP、USP均规定该杂质不得过1ppm04具体品种：根据采用的工艺进行分析，是否存在该杂质05如果存在，应研究建立适当的方法进行控制，06限度：不得过1ppm采取措施降低杂质至目标限度以下（首选）完善精制方法优化合成工艺控制原料及中间体的纯度变更合成路线完善包装及贮藏条件（针对降解产物）完善制剂处方工艺（针对降解产物）进行杂质安全性研究采用含有杂质的原料药或制剂采用分离的杂质单体超过目标限度时的考虑..\..\化学药品指导原则\化学药物杂质研究技术指导原则.pdf02杂质结构决策树01超过目标限度时的考虑参考信息：被仿产品的相关信息（质量标准、实测结果等）目标：杂质水平不超过被仿产品杂质对比研究：重要的研究手段前提：被仿品的杂质已得到充分研究，安全性已得到论证仿制药杂质研究的特点杂质对比研究结果分析01杂质谱与被仿品一致或杂质种类较被仿品少，无超过鉴定限度的新杂质；各杂质含量不超过被仿品——试制品的杂质控制达到了研究目标杂质谱与被仿品一致或杂质种类较被仿品少，无超过鉴定限度的新杂质；但已知杂质含量超过了被仿品——改进工艺，降低杂质含量02030405仿制药杂质研究的特点杂质对比研究结果分析杂质谱与被仿品不一致，有超过鉴定限度的新杂质；但已知杂质含量不超过被仿品——鉴定新杂质结构——分析其产生原因，改进工艺，降低杂质含量至鉴定限度以下——若通过改进工艺，杂质含量不能降低至鉴定限度以下，应根据杂质研究决策树，进行后续研究。仿制药杂质研究的特点杂质对比研究结果分析杂质谱与被仿品不一致，有超过鉴定限度的新杂质；且已知杂质含量亦超过被仿品——改进工艺，降低杂质水平工艺路线：起始原料，中间体质量控制；反应条件的控制；精制方法等。01030204仿制药杂质研究的特点杂质限度的确定指导原则要求被仿品质量标准（该质量标准是否完善）被仿品实测结果（杂质种类、杂质含量）试制样品研究结果（杂质种类、杂质含量）相关文献资料仿制药杂质研究的特点与原料药制备工艺研究01制备工艺决定杂质水平（杂质种类、杂质含量）02杂质研究结果验证制备工艺的可行性03杂质结构结果为优化制备工艺提供重要信息04杂质检查方法的验证需制备工艺相关信息的支持05杂质研究与其它研究之间关系与制剂处方工艺研究处方工艺对杂质水平有重要影响在原料药符合要求的前提下，制剂的处方工艺实际上决定了产品的杂质水平是否可接受杂质研究是评价处方工艺合理可行性的重要依据杂质结构结果为优化制备工艺提供重要信息若制剂中杂质水平超过预期目标，应改进完善处方工艺杂质研究与其它研究之间关系1与稳定性研究2杂质研究（降解途径、降解产物）是稳定性研究的重要内容5杂质限度需要结合稳定性考察结果确定（在符合安全性要求的前提下）4稳定性研究中杂质考察结果是评价制剂处方工艺合理可行性的重要依据3是贮藏条件选择的重要依据杂质研究与其它研究之间关系阿托伐她汀钙杂质研究罗库溴铵杂质研究盐酸艾司洛尔注射液杂质分析三、案例分析基本情况阿托伐他汀钙（AtorvastatinCalcium）是一种人工合成的HMG-CoA还原酶抑制剂，是临床常用降血脂药原研发企业为辉瑞公司（Pfizer）目前国内有原研发企业产品及仿制药上市原料药及其制剂质量标准收载于国家新药转正标准USP33、EP7.1收载原料药阿托伐他汀钙杂质研究阿托伐他汀钙杂质研究杂质限度要求最大日剂量：口服80mg/天报告限度鉴定限度质控限度原料药0.05％0.1％0.15%制剂0.1％0.2％0.25%阿托伐他汀钙杂质研究杂质控制方法比较国家标准EP7.1USP33原料药方法HPLC等度HPLC梯度手性HPLC法同EP7.1限度总杂质2.0％杂质ABCD均0.3％，其它0.1％，总杂质1.5％。对映体杂质E0.3％同EP7.1制剂方法同上，总杂质3.0％未收载未收载杂质谱分析工艺杂质：杂质A（去氟阿托伐他汀）杂质C（双氟阿托伐他汀）、杂质F、杂质G工艺杂质及降解产物杂质B（非对映异构体）杂质E（对映异构体）降解产物：杂质D（环氧化物）杂质H（内酯化降解产物）EP中8个已知杂质结构阿托伐他汀钙杂质研究杂质研究及案例分析主讲人：张玉琥讲习组成员：于红成海平药品审评中心2011.5提纲一、前言二、杂质研究的基本要求及研究思路三、案例分析四、小结一、前言一、杂质研究在药品研发中的地