时间药理学与合理用药.ppt

第十二章时间药理学与临床合理用药Chronopharmacologyandnationaluseofdrug临床药理学领域的发展多以临床药动学理论为根据设计给药方案，一般基于如下观点：01药物的动态恒定02机体的反应性恒定03但是药物动态和机体对药物的反应性往往受机体节律性影响。04时间药理学是研究药物与生物周期相互关系的一门学科。01人类的各种机能活动、生长繁殖、乃至某些细微的形态结构，随着时间推移都可能呈现某种有规律性的反复改变，这就是生物周期性(bioperiodicity)，或生物节律（biorhythm)。02生物节律（biorhythm)生物周期性(bioperiodicity)日周期(近日节律性;昼夜节律circadianrhythm)年周期(近年节律性circannualrhythm)药物动态和机体对药物反应受机体节律性(生物钟)影响，按昼夜节律设计药物治疗方案，可提高疗效，减少不良反应9:0021:00poivpoivTmax短相同长相同Cmax高相同低相同AUC相同相同相同相同（二）机体昼夜节律对药物分布的影响血浆中蛋白的昼夜节律性健康人一次口服地西泮（安定）Cmax高Tmax短（9:00与21:00比)；T1/2及AUC0-∞不变绝食po：结果相同绝食iv：结果基本相同测定蛋白结合率结果：早晨用安定的CNS镇静作用强药酶的昼夜节律性02机体节律性对药物代谢的影响01持续静脉注射5－Fu（白消安），血药浓度表现出明显的昼夜节律性。推测与肝药酶活性的昼夜节律性有关。04po环己巴比妥(依维本)明期睡眠最长(酶活性最低);暗期(酶活性最高)最短03尿pH的昼夜节律：庆大霉素99％尿排泄，0时给药CL低，T1/2长，AUC0-∞大（四）机体昼夜节律性对药物排泄的影响（五）机体节律对反复给药药物动态影响提高药物治疗的有效性和安全性用时间节律的药动学参数制定合理的给药方案如：地西泮、抗癫痫药丙戊酸等二、机体节律对药效学的影响晚间服降血脂药降低血清胆固醇作用强：LDL摄取、胆固醇夜间合成增加01例如：普伐他丁，羟甲基戊二酰辅酶A还原酶（HNG－CoA还原酶）抑制剂，抑制肝脏合成胆固醇的限速酶活性，使血脂降低的同时，增强肝脏LDL受体活性，促进LDL－胆固醇代谢，使血清LDL大量被摄入肝脏而使血清胆固醇降低。02如20:00po800mg比370mgBid效果更明显支气管哮喘患者，晚饭后服用茶碱缓释制剂01晚饭后服用茶碱缓释剂，以使血药浓度从夜间到黎明保持在一定水平。支气管哮喘患者04:00血中肾上腺素浓度、cAMP浓度低，组胺浓度高，呼吸功能下降02A茶碱对小鼠毒性：12~16:00最大BDigitoxinK对豚鼠小鼠毒性以深夜和凌晨时最大C普萘洛尔小鼠ipLD50在11:00的数值与文献一致，偏离此时间用药，毒性增大。三、药物毒性的昼夜节律四、时间药理学的实际应用心血管药物