免疫系统与疾病PPT课件 免疫应答的调节.pptx

第十三章

免疫应答的调节;第一节固有免疫应答的调节;1.免疫调节的概念；免疫耐受的概念、特点及分类。

2.固有免疫应答中NK细胞的调节机制。

3.抑制性共刺激分子、Treg及Th2调控适应性免疫的作用。;免疫调节（immuneregulation）的概念

指免疫应答中免疫分子间、免疫细胞间、免疫系统与机体其他系统（如神经内分泌系统）之间相互协作，构成一个相互协作与制约的调节网络，使免疫应答维持在最合理的水平，以保证机体生理内环境稳定。

免疫应答作为一种生理功能，无论是对自身成分的耐受，还是对外来入侵的病原和体内突变细胞的“非己”抗原清除都是在免疫调节机制的控制下进行。

免疫调节贯穿固有免疫应答和适应性免疫应答的整个过程。;从机体整体层面：免疫调节通过免疫分子（抗原、抗体、补体、细胞因子及膜受体分子等）、免疫细胞（包括T细胞、B细胞、NK、DC及巨??细胞等）和机体多个系统（包括神经内分泌系统和免疫系统）参与协作完成。

在免疫系统内部：免疫调节主要由具有免疫抑制功能的免疫分子（主要是胞内含ITIM基序或诱导细胞凋亡结构域的分子）和具有调节功能的免疫细胞（如调节性T细胞、调节性B细胞）来实现的。;免疫应答与免疫平衡;第一节;一、TLR信号的反馈调节

（一）TLR介导的固有免疫反应

1.表达于巨噬细胞、DC等固有免疫细胞的TLR通过识别微生物的病原相关分子模式（PAMP），介导固有免疫反应。

2.TLR识别PAMP后，通过接头蛋白MyD88或TRIF募集IRAK4、IRAK1和TRAF6等下游蛋白，激活NF-κB和IRF3等转录因子，促进炎症细胞因子的转录和合成，启动固有免疫应答以清除病原。

3.过度、持续的应答会导致自身免疫或慢性炎症等疾病的产生。;（二）TLR信号的调控机制

1.蛋白水平的调控

（1）SOCS-1诱导TLR及其下游接头蛋白或相关转录因子降解，负向调控TLR信号。

（2）胞内信号分子之间存在着竞争性抑制：胞内SARM能与TRIF结合从而抑制TRIF介导的TLR信号。MyD88s能与MyD88结合阻断IRAK1的活化最终抑制TLR信号。;TLR信号的负向调控机制;2.RNA水平的调控

miR-146a可作用于TLR/MyD88下游激酶IRAK1及TRAF6，抑制NF-κB；

miR-155可直接作用于TAK1结合蛋白2（TAB2）负向调控TLR4下游的MAPK及TRAK6信号。;二、SOCS对JAK-STAT信号转导途径的负向调节

细胞因子通过结合靶细胞表面的受体启动胞内JAK-STAT信号通路及下游信号级联活化，在多种细胞的成熟、分化和凋亡等功能中起关键作用。

SOCS抑制细胞因子信号的传导有两种方式

（1）覆盖细胞因子受体上的STAT结合位点，阻断受体对STATs的招募。

（2）直接结合JAK，降低其激酶活性，或通过蛋白酶体使JAK蛋白降解。;三、自然杀伤细胞的免疫调节

NK表达多种调节性受体调控杀伤功能。

按照NK识别的配体性质：可分为识别HLAⅠ类分子（包括经典HLAⅠ类分子和非经典HLAⅠ类分子）和非HLAⅠ类分子的调节性受体。

按其功能：可分为杀伤细胞激活性受体（AKR）和杀伤细胞抑制性受体（IKR），IKR胞内段含ITIM，与HLAⅠ类分子结合后，可启动抑制性信号转导，抑制活化性受体的功能，使NK不能杀伤自身正常细胞。;四、巨噬细胞的免疫调节

巨噬细胞可分为经典活化的巨噬细胞（M1）和替代活化的巨噬细胞（M2）。

M1专职递呈抗原，分泌促炎因子；M2表达抑炎因子，在组织损伤修复中发挥重要作用。

妊娠期间，M2的极化程度高于M1型，可通过分泌IL-10诱导T细胞向Th2细胞分化，也可诱导产生Treg发挥免疫耐受作用。;第二节;一、淋巴细胞活化的反馈调节

1.抑制性共刺激分子CTLA-4调控T细胞活化

T细胞活化后开始表达抑制性共刺激分子CTLA-4，与CD28竞争性结合B7分子，通过CTLA-4胞内段的免疫受体酪氨酸抑制基序，向胞内传递抑制信号，负向调节T细胞的免疫应答，防止T细胞的过度活化。;T细胞活化的反馈调控;2.B细胞活化的负反馈机制

B细胞活化产生的Ig可与抗原形成抗原抗体复合物，其中的抗原为多价抗原，即有机会与B细胞表面的BCR结合，同时复合物中的抗体Fc段可与B细胞表面的抑制性受体FcγRⅡB（CD32B）结合形成BCR与FcγRⅡB的交联，通过Fc受体下游的SHP-1与BCR相连的酪氨酸激酶的作用，阻断B细胞的进一步活化。;B细胞活化的反馈调控;3.Fas/FasL依赖的反馈调节途径

活化的T细胞高表达FasL，能与表达Fas的靶细胞结合诱导靶细胞的凋亡。当抗原被清除后，活化的T细胞可通过其表面的FasL与自身或邻近（活化的）T、B细胞表面的Fas结合，诱导活化细胞