001肝豆状核变性的精准诊断和治疗吴志.pptx

肝豆状核变性的精准诊断和治疗

吴志英

浙江大学医学院附属第二医院

神经内科，神经病学研究中心

疾病发展史

Wilson病

（1912年）

ATP7B基因克隆

（1993年）

Dr.Wilson最早对肝豆状核Bull、Tanzi、Yamaguchi

变性进行详细、确切的报等三个小组同时鉴定出WD

道,并将此病命名为Wilson的致病基因为ATP7B，定位

病（WD）

于13q14.3，21个外显子

铜代谢疾病

(1948年)

驱铜治疗

（1955年）

Dr.Cummings发现铜排出障Dr.Walshe报道口服高效铜

碍及其在肝脏等脏器的沉螯合剂青霉胺治疗WD，开

积是WD的病理生理基础

创了驱铜治疗的历史

疾病概貌

发病率：

欧美：1/30000-100000

韩国：1/3000

香港：1/5400

常染色体隐性遗传病

大陆：0.6-1/10000

本病是遗传病，但可以治疗，治疗效果取决于早诊早治，尤

其是症状前干预；药物治疗无效，需要肝移植(家庭灾难)

肝功异常、急慢性肝炎表现，就诊于

传染科、消化内科、肝胆外科、儿科

锥体外系症状(运动障碍，姿势异常)

就诊于神经科

精神症状(躁狂和抑郁)

就诊于精神科

累及肾脏，肾炎、肾病综合征表现，

就诊于儿科、肾内科

累及骨关节，X或O型腿

就诊于骨科

发病年龄跨度大(3-70岁)，表型复杂，首诊科室多，易误诊和漏诊

实验室检查

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铜代谢相关的生化检查

血清铜蓝蛋白：正常为200～500mg/L，

患者＜140mg/L，＜80mg/L强烈提示WD

24小时尿铜：正常＜100μg，患者≥100μg，

儿童患者≥40μg应引起重视

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肝铜量：肝穿刺有创，建议取消

青霉胺负荷试验：麻烦，结果含糊不清，建议取消

血常规：血小板、白细胞或/和红细胞减少

尿常规：镜下血尿、微量蛋白尿

辅助检查

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肝脏检查

肝功能：可能异常

B超或CT：肝实质光点增粗、结节状改变

建议WD患者每3-6个月复查一次肝脾B超，以评估病情

进展，监测药物治疗效果



角膜K-F环：随治疗过程可逐渐变淡

需裂隙灯检查证实。神经症状明显但角膜K-F环阴性者

不能除外WD诊断

辅助检查



脑影像学检查(MRI):

壳核、尾状核头部、丘脑、中脑、桥脑及小脑T1低

信号但T2高信号，少数情况下可出现T1高信号或T1和T2

均低信号。T2加权像时，壳核和丘脑容易出现混杂信号，

苍白球容易出现低信号，尾状核等其他部位多为高信号。

不同程度的脑沟增宽、脑室扩大。

T2加权成像上的高信号和低信号可反映WD患者脑部

不同病理改变过程。颅脑MRI表现并不能准确反映症状严

重程度，但MRI病灶随治疗过程可逐渐减少，MRI可用于治

疗效果的监测。

临床诊断标准

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临床症状

血清CP＜200mg/L，24小时尿铜＞100μg

确切的角膜K-F环阳性

可确诊为WD

表型复杂，铜代谢指标受各种因素影响，角膜

K-F环主观性强，临床上易误诊和漏诊

单基因病，致病基因ATP7B

1

2

3

4

56

7

8

91011121314151617181920

21

Cu1Cu2

Cu3Cu4

Cu5Cu6Tm1Tm3

Tm2Tm4

TdTm5ChPh

Tm6

ATPTm7

hinge

ATP7B定位于13q14.3,有21

个外显子，cDNA全长

4395bp，编码一种P型铜转

运ATP酶，在人体的肝脏、

大脑等处高表达

诊断

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临床症状

血清CP＜200mg/L，24小时尿铜＞100μg

确切的角膜K-F环阳性

可确诊为WD

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临床症状

两条染色体都检出ATP7B基因突变

可确诊为WD

基因检测注意事项

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我国WD患者的ATP7B基因突变主要有3个热点，即

p.R778L、p.P992L和p.T935M，占所有突变的60-

7

0％左右。

对未检出上述突变热点的可疑WD患者需进行ATP7B

基因其他外显子或全长编码区及其侧翼序列的突

变筛查。

对临床证据不足但又高度可疑的WD患者，ATP7B基

因突变检测对诊断具有指导意义。

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Richards,S,etal.GenetMed,2015,17(5):405-424.

十年收集(2004-2015)

1

0年收集

632个WD家系+503个对照

肝豆状核变性

筛查ATP7B基因突变

共发现173种变异

1

61种非同义变异

12种同义变异

5

8种新变异

103种已知变异

DongYi,etal.Theranostics,2016(IF=8.854)

基因变异分类

根