天冬酰胺酶用于急性淋巴细胞性白血病的治疗.pptxVIP

天冬酰胺酶用于急性淋巴细胞性白血病的治疗

一、研究背景二、临床药物Asparec?三、总结与展望

研究背景一、急性淋巴细胞白血病（ALL）儿童期最常见的癌症形式，美国每年约诊断有2900名20岁以下的患者最可治愈的癌症之一，治疗儿童的缓解率超过95％一种起源于B系或T系淋巴祖细胞的肿瘤性疾病

二、天冬氨酸酶一类重要的蛋白水解酶，参与机体的新陈代谢及生物调控作用活性中心由两个催化性天冬氨酸残基组成天冬酰胺酶将L-天冬酰胺分解，癌细胞突变无法合成天冬酰胺，但又需要大量的氨基酸进行代谢与增值，从而抑制肿瘤生长。研究背景

1、大肠杆菌来源的天冬酰胺酶EC-ASNase及其PEG修饰产物PEG-EC-ASNase，先作为临床一线用药。2、天然欧文氏菌来源的天冬酰胺酶ASNase（n-crisantaspase）3、Sepctrila?德国的MedacGmbH公司研发的重组天冬酰胺酶2016年1月获EMA（欧洲药品管理局）批准上市治疗对象：出生到18岁的婴儿和儿童问题：临床数据表明使用这两种药物的患者至少有17%会发生超敏反应研究背景三、治疗药物急性淋巴细胞白血病（ALL）治疗的二线药物，在大肠杆菌来源的酶出现过敏反应时使用

临床药物Asparec?Asparec?AlizeEUSApharma和爵士合作开发新型聚乙二醇化重组欧文氏菌L-天冬酰胺酶（PEG-r-crisantaspase）目前正在进行临床三期试验

临床药物Asparec?制备过程编码枯草芽孢杆菌ENX信号肽欧文氏菌ASNase的序列接入导入大肠杆菌BL21菌株中得到表达载体转化的工程化菌表达重组蛋白（r-crisantaspase）发酵至合适的细胞块后IPTG诱导提取纯化r-crisantaspasePEG修饰PEG-r-crisantaspase

药理学研究5U/Kg的PEG-r-crisantaspase相当于250U/Kg的n-crisantaspase（50倍）治疗效果：

免疫原性研究结论：聚乙二醇化能有效降低了天冬氨酸酶的免疫原性

体外细胞毒性不同敏感细胞系：PEG修饰的天冬氨酸酶表现出更高的活性

PEG-r-crisantaspase体外水解Asn和Gln实验☆☆Gln的水解能力：欧文氏菌来源的ASNase显著强于EC-ASNase

结论：Gln消耗可增强ASNase对癌细胞的毒性作用解释了细胞毒实验PEG修饰的天冬氨酸酶活性更高

PEG-r-crisantaspase对白血病小鼠的抗白血病作用结论：PEG-r-crisantaspase能增加分解Asn， 控制白细胞的发展，提高小鼠存活时间

总结展望ASNase是治疗ALL中不可或缺的药物1、天然欧文氏菌来源的ASNase（n-crisantaspase）2、Sepctrila?2016年1月获EMA（欧洲药品管理局）批准上市ALL治疗的二线药物存在问题临床药物PEG-r-crisantaspase1、保留了65％的原始r-crisantaspase活性1、免疫原性问题易产生超敏反应2、天冬酰胺酶ASNase的沉默失活2、通过体外体内实验都证明了其良好的治疗作用3、几乎无免疫原性，不易产生超敏反应

参考文献[1]ChienWW,AllasS,RachinelN,etal.Pharmacology,immunogenicity,andefficacyofanovelpegylatedrecombinantErwiniachrysanthemi-derivedL-asparaginase[J].Investigationalnewdrugs,2014,32(5):795-805.[2]FigueiredoL,ColePD,DrachtmanRA.AsparaginaseErwiniachrysanthemiasacomponentofamulti-agentchemotherapeuticregimenforthetreatmentofpatientswithacutelymphoblasticleukemiawhohavedevelopedhypersensitivitytoE.coli-derivedasparaginase[J].Expertreviewofhematology,2016,9(3):227-234.[3]vanderSluisIM,VroomanLM,PietersR,etal.Consensus