胰岛素抵抗的分子机制及药物治疗对策.ppt

关于胰岛素抵抗的分子机制及药物治疗对策第1页，共30页，星期日，2025年，2月5日胰岛素抵抗(InsulinResistance,IR)的定义IR是指机体对一定量胰岛素(INS)反应性减低的一种异常生理状态IR主要反映INS对葡萄糖摄取和代谢的损害第2页，共30页，星期日，2025年，2月5日IR在2型糖尿病(DM)发病及肥胖、原发性高血压、血脂异常等IR综合症(IRS/MetabolicSyndrome,MS)中起核心作用改善IR是治疗2型糖尿病的关键InsulinresistanceTargetHypertensionDyslipidemiaImpairedglucosetoleranceType2diabetesCoronaryheartdisease第3页，共30页，星期日，2025年，2月5日IR的分子机制：与INS作用的分子机制密切相关INS作用的分子机制基本包含3方面：(I)INS的信号分子(SignallingMolecules):代表INS信号由细胞膜到细胞内的分子转移和选择第4页，共30页，星期日，2025年，2月5日图2:INS作用机制分解图-1LARPC-1PKCTNF-aShcGRB2IRS-1IRS-2PI3-KSosRasRaf-1KMAPKKS6KMAPKIRRadInsulinGlucoseGLUT-4GlycogensynthaseTranscriptionfactors第5页，共30页，星期日，2025年，2月5日图3:INS作用机制分解图-2LARPC-1PKCTNF-aShcGRB2IRS-1IRS-2PI3-KSosRasRaf-1KMAPKKS6KMAPKIRRadInsulinGlucoseGLUT-4GlycogensynthaseTranscriptionfactors(II)INS抑制分子(InhibitorMolecules):能抑制INS信号的分子如TNF-a,PC-1,PKC等第6页，共30页，星期日，2025年，2月5日TNF-a:由脂肪细胞分泌，与其膜受体(55K)作用丝氨酸磷酸化IRS-1，反过来抑制INSR、TK活性，与INS作用相反，诱发IR:脂肪细胞分化?INS刺激葡萄糖转运?GLUT-4和PPAR?表达?PC-1是II级膜糖蛋白，降低INS-R-TK活性及INS敏感性第7页，共30页，星期日，2025年，2月5日图4:INS作用机制分解图-3LARPC-1PKCTNF-aShcGRB2IRS-1IRS-2PI3-KSosRasRaf-1KMAPKKS6KMAPKIRRadInsulinGlucoseGLUT-4GlycogensynthaseTranscriptionfactors(III)INS效应分子(EffectMolecules):代表INS终端生物作用的分子如GLUT-4和糖原合成酶(GS)等第8页，共30页，星期日，2025年，2月5日图5:INS作用机制全图LARPC-1PKCTNF-aShcGRB2IRS-1IRS-2PI3-KSosRasRaf-1KMAPKKS6KMAPKIRRadInsulinGlucoseGLUT-4GlycogensynthaseTranscriptionfactors以上3方面任何量与功能的改变，都能引起IR第9页，共30页，星期日，2025年，2月5日IR的药物治疗研究已用于临床的两类药双胍类－二甲双胍(Metformin)50年代老药：降糖、降脂作用90年代发现其非激素依赖性INS样作用：受体后信号传导GLUTs；改善肝血流量和INS肝细胞内作用和代谢第10页，共30页，星期日，2025年，2月5日PPAR?激动剂－Thiazolidinediones(TZDs):80年代后陆续研制的TZDs表1198219881990199019941995CiglitazoneTroglitazonePioglitazone(Actos)EnglitazoneRosiglitazone(Avandia)DarglitazoneTakeda,JapanSankyo/ParkeDavis/GlaxoTakeda-LillyPfizer,USASmithKline-