特殊毒性及其试验与评价方法.ppt

畸形：指出生前因素引起发育生物体的严重的解剖学上形态结构的缺陷。致畸性和致畸作用：均指在妊娠期（出生前）接触外源性理化因素引起后代结构畸形的特性或作用。变异：是由遗传和遗传外因素控制的外观变化，或由于分化改变而引起的中途歧异。第23页，共61页，星期日，2025年，2月5日2.发育毒性的表现①生长迟缓即胚胎与胎仔的发育过程在外来化合物影响下，较正常的发育过程缓慢。②致畸作用由于外来化合物干扰，活产胎仔胎儿出生时，某种器官表现形态结构异常。致畸作用所表现的形态结构异常，在出生后立即可被发现。第24页，共61页，星期日，2025年，2月5日③功能不全或异常即胎仔的生化、生理、代谢、免疫、神经活动及行为的缺陷或异常。功能不全或异常往往在出生后一定时间才被发现，因为正常情况下，有些功能在出生后一定时间才发育完全。第25页，共61页，星期日，2025年，2月5日④胚胎或胎仔致死作用某些外来化合物在一定剂量范围内，可在胚胎或胎仔发育期间对胚胎或胎仔具有损害作用，并使其死亡。具体表现为天然流产或死产、死胎率增加。第26页，共61页，星期日，2025年，2月5日发育毒性研究的目的是通过计数胚胎或胎仔吸收或死亡数，测量胎仔的重量和性别比，检查外观、内脏和骨骼的形态，来识别受试物有无对胚胎或胎仔的致死、致畸或其他毒性作用。第27页，共61页，星期日，2025年，2月5日最佳联合方案是对成年动物进行染毒并包括子代从受精卵到性成熟所有生长发育阶段。观察期应贯穿一个完整的生命周期，以检测近、远期效应。最常选用的方案为三阶段试验。第28页，共61页，星期日，2025年，2月5日三段生殖试验图解Ⅰ生育力和早期胚胎发育毒性试验Ⅱ胚体—胎体毒性试验（致畸试验）Ⅲ出生前后发育毒性试验第29页，共61页，星期日，2025年，2月5日I阶段试验雌雄交配前-受孕-雌性受精-雌性着床期间染毒研究对成年雌雄性的生殖功能、配子的发生及成熟、交配行为、受精、着床前的发育和着床的影响第30页，共61页，星期日，2025年，2月5日Ⅱ阶段试验从着床到硬腭闭合期间染毒研究对成年雌性生殖功能、胚胎发育、器官形成期的发育毒性第31页，共61页，星期日，2025年，2月5日Ⅲ阶段试验从着床到幼仔断乳期间对孕（乳）母染毒从着床到子代性成熟的母体生殖毒性（妊娠、分娩和哺乳）和子代的发育毒性（胚胎、胎儿生长发育，新生幼仔宫外生活的适应性，断乳前后的生长发育，独立生活能力和性功能成熟）第32页，共61页，星期日，2025年，2月5日人、大鼠和家兔的致畸作用关键期的比较，短线表示“靶窗”第33页，共61页，星期日，2025年，2月5日3.发育毒性作用评价发育毒性主要表现为致畸作用，所以发育毒性作用评价主要是评价受试物的致畸作用。第34页，共61页，星期日，2025年，2月5日通过致畸试验可以确定一种受试物是否具有致畸作用。致畸试验是检查受试外源化学物能否通过妊娠母体引起胚胎毒性或后代畸形的动物试验。胚胎在器官形成期，可因受到化学物或放射性物质的作用，使细胞分化、器官形成和正常发育受到阻滞，以致出现胎仔器官的器质性缺陷而呈现畸形。第35页，共61页，星期日，2025年，2月5日1.母体效应:受试物对母体产生了损害作用，从而影响了正常妊娠，而不是对胚胎的直接损害。2.胚胎效应:受试物对胚胎的直接损害作用。3.出生前胎儿效应:出生胎儿出现外表或内脏畸形。4.出生后效应:引起子代的生理功能或生理结构的缺陷。如后天生长发育或生殖功能受影响。致畸作用包括：第36页，共61页，星期日，2025年，2月5日受试动物接触外源化学物的方式与途径应与人体实际接触情况一致，一般多经口给予，雌鼠妊娠的第7～15天染毒，常用灌胃方式。试验期间每2～3天称取孕鼠体重。通过体重变化可观察受试动物的妊娠情况和胚胎发育情况。受孕鼠的体重如持续增长，则表示妊娠过程及胚胎发育正常；如体重停止增长或下降，可能由于受试物的毒性作用或母体的其它原因，引起胚胎死亡或流产。第37页，共61页，星期日，2025年，2月5日传统常规致畸试验（1）动物选择（2）剂量分组（3）动物交配处理（4）胎仔检查（5）数据处理（6）结果评定第38页，共61页，星期日，2025年，2月5日（1）动物选择致畸试验的动物选择，除参照毒性试验中选择动物的一般原则（食性和对受试物代谢过程与人类接近，体型小，驯服，容易饲养和繁殖及价廉）外，还应特别注意妊娠过程较短、每窝产仔数较多和胎盘构造及厚度与人类接近等特点。第39页，共61页，星期日，20