CN201910609729.1 - 一种治疗胆管癌的药物的制备方法配方专利技术.docxVIP

(19)国家知识产权局

(12)发明专利

(10)授权公告号CN111499622B

(45)授权公告日2023.06.06

(21)申请号201910609729.1

(22)申请日2019.07.08

(65)同一申请的已公布的文献号申请公布号CN111499622A

(43)申请公布日2020.08.07

(73)专利权人山东省科学院菏泽分院

地址274000山东省菏泽市牡丹区北外环路1999号齐鲁工业大学菏泽校区

(72)发明人陈启绪程伟袁文鹏任继波

(74)专利代理机构北京一格知识产权代理事务所(普通合伙)11316

专利代理师韩后良

(51)Int.Cl.

C07D417/14(2006.01)C07D239/86(2006.01)

C07D277/24(2006.01)C07D263/16(2006.01)

(56)对比文件

CN103382182A,2013.11.06

US2005043334A1,2005.02.24US6140351A,2000.10.31

XuehuiHouetal..DesignSynthesisandBioactivitiesEvaluationofNovelQuinazolineAnalogsContainingOxazoleUnits.《Chin.J.Chem.》.2014,1-7.

审查员万玥

权利要求书3页说明书7页附图1页

(54)发明名称

一种治疗胆管癌的药物的制备方法(57)摘要

CN111499622B本发明属于医药工业领域，公开了一种治疗胆管癌的药物的制备方法；胆管癌治疗药物Varlitinib的制备方法包括：由2-氨基-5-硝基苯甲酸起始，经过醋酸甲咪环合、氯代合成中间体I；由2-氯-5-硝基苯酚起始，经过2-氯甲基噻唑取代，硝基还原合成中间体II；由1-氨基-2-丙醇为起始，通过BTC的环合反应，氯代合成中间体III；中间体I和中间体II通过C-N偶联、硝基还原，最后与中间体III发生C-N偶联反应后合成Varlitinib。本发明方法合成简便，路线短，原料

CN111499622B

CN111499622B权利要求书1/3页

2

1.一种治疗胆管癌的药物的制备方法，其特征在于，所述治疗胆管癌的药物的制备方

法包括：

步骤一，由2-氨基-5-硝基苯甲酸起始，经过醋酸甲咪环合、氯代合成中间体I；所述中间体I的结构为：

步骤二，由2-氯-5-硝基苯酚起始，经过2-氯甲基噻唑取代，硝基还原合成中间体II；所述中间体II的结构为：

步骤三，由1-氨基-2-丙醇为起始，通过BTC的环合反应，氯代合成中间体III；所述中间体III的结构为：

步骤四，中间体I和中间体II通过C-N偶联、硝基还原，最后与中间体III发生C-N偶联反应后合成Varlitinib，所述Varlitinib的结构为：

2.如权利要求1所述的治疗胆管癌的药物的制备方法，其特征在于，

所述步骤四中的中间体I和中间体IIC-N偶联反应的反应温度为70-120℃,反应时间选择4-8h；

硝基还原反应，溶剂选择四氢呋喃、二氧六环、DMF、DMSO、甲醇、乙醇、二氯乙烷、苯、甲苯中的一种或几种的混合；反应催化剂选择铁粉、锌粉、钯碳、氯化铁、氯化锡中的一种；反应的时间选择4-8h；

与中间体III的C-N偶联反应中溶剂选择DMF、DMSO、二氧六环中的一种或几种混合；催化剂选择碘化亚铜、溴化亚铜、氯化铜、醋酸铜中的一种；碱选择碳酸钾、碳酸铯、氢氧化钠、DABCO中的一种；反应温度选择80-100℃,反应时间选择4-8h。

3.如权利要求1所述的治疗胆管癌的药物的制备方法，其特征在于，所述治疗胆管癌的药物的制备方法的反应方程式为：

CN111499622B权利要求书2/3页

3

4.如权利要求1所述的治疗胆管癌的药物的制备方法，其特征在于，所述中间体I的制

备方法包括：2-氨基-5-硝基苯甲酸与醋酸甲咪的环合反应中，溶剂为四氢呋喃、二氧六环、DMF、DMSO、乙腈、丙酮、甲醇、乙醇中的一种或几种的混合；反应温度选择60-80℃,反应时间为4-6h；中间体I制备中的氯代反应，氯代试剂选择BTC/DMF合成的维尔斯迈尔试剂；反应溶剂选择四氢呋喃、二氧六环、DMF、DMSO、二氯甲烷、二氯乙烷、甲苯中的一种或几种的混合；其中BTC和DMF的