药物毒理学课件重复给药毒性研究.pptxVIP

重复给药毒性研究

Repeatdosetoxicitystudy;提纲;第一节概述;？;一、定义与目的：

重复给药毒性试验（Repeatdosetoxicitystudy）是观察反复给药情况下,实验动物出现的：;找出

无观察到有害作用剂量

(NoObviousAdverseEffectLevel,NOAEL）;二、应用意义：

预测受试物可能引起的临床不良反应(Adversereaction)；

判断受试物反复给药的主要毒性靶器官(Targetorgans)；

推测临床试验的起始剂量和重复用药的安全剂量范围(MarginofSafety)；

提示临床试验中需重点监测的指标(Parametersformonitoring)；

为临床试验中的解毒或解救措施提供参考；

为更长期的毒性试验(包括致癌试验)的剂量设计和观察指标的选定提供参考。;三、特点：

研究周期最长

困难最大

耗资最多

难以重复

无法替代;第二节

基本原则与具体要求;一、基本原则

试验管理：GLP

参照有关的技术指导原则：CFDA、ICH、OECD、FDA、EMEA

整体性：充分考虑药效学、药代动力学和其它毒理学研究的试验设计和研究结果。

具体问题具体分析：试验设计应根据受试物的结构特点和理化性质、同类受试物在国内、外的临床使用情况、临床适应症和用药人群、临床用药方案、相关的药效学、药代动力学和毒理学研究信息等综合考虑。

随机、对照、重复。;二、具体要求

应在药效、药代、安全性药理、急性毒性试验之后进行；试验设计应由药学、药理、毒理、临床研究人员共同制定；

研究设计必须科学、周到和合理；

严格掌握试验条件、尽量排除干扰；

观察指标力求全面并能针对新药的作用特点，突出重点；

数据经合理的统计学处理；

认真、科学地分析实验结果，实事求是辨别真伪；

结论能明确回答新药毒副反应的主要特点及安全剂量的主要范围。;第三节

基本内容;一、受试物：

采用制备工艺稳定、符合临床试验用质量标准规定的样品，能代表所要评价物质的总体，理化性质应清晰，包括：;二、实验动物：

1、实验动物种属或品系的选择：;2、实验动物的质量控制：

正常、健康和未孕，动物体重差异应在平均体重的20％之内。

符合国家有关规定的等级要求，来源、品系、遗传背景清楚，质量合格。

选用处于体重增长曲线对数期的动物，试验开始时大鼠为6周龄左右，Beagle犬为6个月龄左右，猴为2-3岁左右;3、实验动物的性别和数量：

大鼠：雌、雄各15-30只

Beagle犬或猴：雌、雄各5-6只

4、动物试验设施的要求：

动物饲养环境能够影响实验动物的生长发育、生理功能与机体代谢，如体重、免疫功能、应激状态、代谢能力等，从而影响了其对受试药物的毒性反应。

国家标准GBGB14925-2010《中华人民共和国标准实验动物环境及设施》对动物实验室的要求;中山大学实验动物中心;动物实验设施(SPF);动物实验设施(狗实验室);动物实验设施(猴实验室);三、给药方案：

1、给药剂量(Doselevels)：剂量组设置？

高剂量：使动物产生明显的毒性反应，甚至出现个别动物死亡。（找出毒性反应和靶器官）

低剂量：高于动物药效学试验的等效剂量，并不使动物出现毒性反应。（找出NOAEL）

中剂量：在高剂量和低剂量之间设立，考察毒性反应剂量-反应关系

还有？

赋形剂对照组，空白对照组或阳性对照组;2、对照组(control)：

赋形剂(vehicle)对照组(包括溶媒、胶囊、生理盐水、佐剂或空载体)：排除赋形剂对试验结果解释的干扰。

空白(blank)对照组：对试验组动物取得的各种数据与正常动物进行比较，也可比较试验前后各种数据的本底值。

阳性(positive)对照组(包括已知典型毒性反应的阳性对照物和已知毒性资料的标准物)：考察所选用的实验系统及方法是否能反映一些特殊的毒性（如神经系统毒性），提供对受试物所产生的毒性反应程度进行比较。;3、给药途径(Exposureroute)：原则上应与临床用药途径一致，特殊情况需作说明

经口给药(byorally)：灌胃(i.g)、灌服胶囊、掺入饲料、掺入饮水；

注射给药(byinjection)：肌肉注射(im)、静脉注射(iv)输注（infusion）、腹腔注射(ip)、皮下注射(sc)等；

皮肤给予(topicalapplication)：包括开放、半封闭、封闭给药；

其他：瘤内注射、舌下给药;4、给药频率：

理想的给药频率及给药间隔尽量与人拟用方式一致

原则上应每天给药，给药期限长（3个月或以上）的药物每周至少应给药6天。

根据具体药物的特点设计给药频率（t1/2