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食管癌围手术期免疫治疗研究进展2025

食管癌是常见的恶性肿瘤之一，2022年全世界食管癌新病例数约51

万，死亡病例数达44万，占所有恶性肿瘤死亡病例的4.6%［l］o我国

是食管癌高国家，2022年食管癌新病例数约22万，死亡病例数占

全部恶性肿瘤死亡病例的7.3%［2］o食管癌按病理学类型主要分为食管

鳞状细胞癌(esophagealsquamouscellcarcinoma,ES)和食管

腺癌，我国以ES为主［3］o

食管癌的传统治疗方法包括化疗、放疗和手术切除，但多数患者诊断时已

处于进展期，失去手术机会，预后不佳［4］。此外，食管癌早期容易生

淋巴结转移，仅手术治疗食管癌的预后仍较差［5］。因此，食管癌的治疗

模式逐渐向为以手术为主的综合治疗转变。目前，可切除食管癌的标准全

身治疗方案包括新辅助放化疗、围手术期化疗和新辅助化疗等。其中，手

术联合新辅助放化疗是局部晚期ES患者的首选治疗方法，但许多患者

仍会出现复和转移，甚至有增加围手术期并症生死亡的风险［6］。

近年来，免疫疗法已成为继手术、放疗和化疗后的一种有前景的抗肿瘤治

疗策略。免疫检查点抑制剂(immunecheckpointinhibitors,IIs)

等免疫治疗药物的出现，开创了肿瘤治疗新时代，为肿瘤患者提供了新选

择［7-8］oPD-1及PD-L1是介导肿瘤诱导免疫抑制的主要药物，在

多种恶性肿瘤(包括食管癌)治疗中取得巨大突破［9-13］o笔者综述食

管癌围手术期免疫治疗研究现状，为其进一步研究及临床应用提供重要参

考。

一、食管癌免疫治疗机制

正常情况下，机体具有完善的免疫监视和免疫调节功能，可识别肿瘤表面

特异性抗原，激活特异性免疫应答而清除肿瘤细胞。然而，肿瘤细胞通过

多种途径对机体免疫应答进行负向调节，最终逃避免疫系统的攻击。肿瘤

免疫治疗是指通过干预机体免疫系统，重新恢复并提高机体抗肿瘤的免疫

反应，达到清除肿瘤细胞的目的，特异性较强且不良反应小口4］。目前，

肿瘤免疫治疗方法主要包括IIs治疗、肿瘤疫苗和过继细胞疗法［15］。

(_)IIs治疗

T细胞活化过程中诱导负调节因子以维持免疫平衡，这些因子被称为免疫

检查点分子，免疫检查点及其配体负向调控T细胞的活化、增殖和功能,

促进肿瘤免疫逃避［16］。食管癌肿瘤微环境(tumormicroenvironment,

TME)中的D8+T细胞表现出高水平的免疫检查点分子表达，包括PD

-1及PD-Ll＞细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4(cytotoxicT

lymphocyteantigen-4,TLA-4)和淋巴细胞活化基因-3

(lymphocyteactivationgene-3,Lag-3)等［17-18］。

PD-1及PD-L1是T细胞激活中常见的免疫检查点,PD-1或PD-L1

抗体是目前研究最广泛的IISoPD-1在T细胞表面表达，与其配体PD

-LI、PD-L2结合后，会诱导T淋巴细胞凋亡，负向调控机体免疫反应

［19］。通常PD-L1或PD-L2在抗原呈递细胞表面表达，预防自身免

疫性疾病。然而，PD-L1在食管癌细胞中亦表达丰富，可与T细胞表面

的PD-1结合，激活T细胞间的抑制性信号通路，导致T细胞功能受到

抑制，最终生免疫逃逸［20］。PD-1或PD-L1单克隆抗体通过阻断

PD-1与PD-L1的结合重新激活T细胞对肿瘤的免疫应答，达到抗肿

瘤作用［21］。

TLA-4分子表达于D4+和D8+T细胞表面,通过直接拮抗D28、

竞争共刺激配体、阻止免疫偶联物形成和募集抑制效应因子等多种途径，

抑制T细胞活化，降低机体抗肿瘤免疫反应［22］。有研究结果显示TLA

-4在食管癌中的表达水平显著上升［23］。因此，对食管癌患者使用TLA

-4分子抑制剂或TLA-4单克隆抗体可解除其对T细胞的抑制作用，

增强机体免疫细胞的抗肿