疫苗生产质量安全管理.pptx

疫苗生产质量安全管理;学习目标;定义：是指以病原微生物或其组成成分、代谢产物为起始材料，采用生物技术制备而成，用于预防、治疗人类相应疾病的生物制品。广义包括预防和治疗用疫苗，狭义指预防用疫苗。

《疫苗管理法》的概念：为了预防、控制疾病的发生、流行，用于人体免疫接种的预防性生物制品。;按使用和流通管理分

国家免疫规划：一类疫苗，免费，如乙肝疫苗、卡介苗等

非国家免疫规划：二类疫苗，自费，如流感疫苗、狂犬疫苗等

按病原体分

病毒性疫苗：I型单纯疱疹灭活疫苗、灭活流行性感冒疫苗等

细菌性疫苗：如霍乱疫苗、百日咳疫苗、钩端螺旋体疫苗、哮喘疫苗等

基因工程疫苗：如DNA疫苗、RNA疫苗等

按组成成分分

单一成分疫苗

联合疫苗;按生产工艺分

灭活疫苗：如钩端螺旋体疫苗、甲型肝炎灭活疫苗等

减毒活疫苗：如卡介苗、麻疹减毒活疫苗等

亚单位疫苗：如A群脑膜炎球菌多糖疫苗、流感亚单位疫苗等

基因工程重组蛋白疫苗：如重组乙型肝炎疫苗等

结合疫苗：如A群C群脑膜炎球菌多糖结合疫苗等

联合疫苗：如23价肺炎球菌多糖疫苗、流感病毒裂解疫苗等;主要用于健康人，国家免疫规划疫苗以婴幼儿为主

关系公共安全，社会关注度高、敏感性强、容忍度低

无法靠终产品检验控制质量，必须靠全过程控制

生产和使用都具有一定封闭性，公众选择权小，市场竞争不充分

一般情况和突发公共卫生事件情况下需求差距巨大

生产工艺复杂，技术难度高，对人员技术能力和从业经验要求高

由于疫苗来源于病原微生物，其创新以现有品种的质量提升和升级换代，以及联合疫苗、多价疫苗研发为主

高风险、最严管理;定义：是指疫苗的研制、注册上市、风险管理、上市后研究、市场成长与成熟、市场衰退、产品退市等环节

研制：临床前（药学、有效性、安全性）、临床试验（I～IV），见图7-1

生产：包括抗原的获得（培养、扩增）、抗原的分离纯化、配制、灌装、灯检、包装等步骤

流通使用：供应对象-疾病预防控制机构，使用单位-定点，配送-自行、委托，具有质量保障能力和风险管控能力

异常反应：是相关各方均无过错的药???不良反应。不可避免，加强监测;第7章疫苗生产质量安全管理;来源：2020年版《中国药典》三部总论;建立完整的生产质量管理体系

生产设备能力与生产规模匹配

批间一致性控制;种子批系统管理

限定种子增殖代次：主种子批和工作种子批的建立和使用

目的：保证一致性、降低基因变异、保持生物活性、保证种子纯净、生产便利

分类：

原始种子/细胞种子：用于主种子批/主细胞库的制备

种子批系统：包括原始种子/细胞种子、主种子批/主细胞库和工作种子批/工作细胞库

生产用种子批系统：包括主种子批/主细胞库和工作种子批/工作细胞库

种子批的检定项目：至少包括：①鉴别（血清学、全病毒或部分特征性序列测序）；②免疫原性；③外源因子；④无菌验证；⑤病毒/细菌种子表型特征；⑥遗传稳定性;种子批系统管理要点

符合GMP条件：主种子批和工作种子批须在符合GMP条件的设施中操作和建立

详细记录：病毒种子的来源、传代历史、传代过程等

原始种子：可以是多代次病毒培养物，可能是多克隆群体形式

生产用培养基/培养液

细菌用：培养基，包括蛋白质、糖类、无机盐、微量元素、氨基酸、维生素等

细胞用：培养液，牛血清、人血白蛋白、抗生素等

污染控制：生物源性材料，应控制外源性因子污染，包括细菌和真菌、支原体、分枝杆菌、病毒等;原液制备可抗原纯化

原代细胞培养

一个细胞消化批：同一种群、同一批、同一组织、同一容器、均一，分装培养

一个细胞批：同一来源动物、同一天，多个细胞消化批

一个病毒原液批：源自于一个细胞消化批或一个细胞批

传代细胞培养

细胞扩增：相同的消化程序、分种扩增比率、培养时间

生物反应器：固定的放大模式

二倍体细胞

工作细胞：1支或多支，扩增比率固定、传代次数限定

传代次数和群体倍增关系：清晰记载

;病毒增殖和收获

批间一致性：同一工作种子批，按同一感染复数（MOI）的量接种

维持液：接种病毒后，不得再添加牛血清、抗生素等成分

一批病毒原液：同一工作种子批、同一细胞批，多个单次病毒收获液，检验合格，可合并为一批病毒原液

病毒灭活

工艺技术参数：灭活温度、时间、pH、蛋白浓度、核酸残留量、水浴/空气浴、体积、搅拌方法、灭活剂纯度及含量等

效果验证：病毒灭活动力曲线，至少连续5批次样品

抗原纯化

全菌体或全病毒疫苗：主要去除培养基成分或细胞成分

亚单位、多糖、蛋白质等疫苗：培养基或细胞成分、细菌或病毒来源的非目标抗原成分、工艺添加剂等;中间产物

定义：从起始材料开始，通过一个或多个不同工艺如发酵、培养、分离以及纯化，添加必要的稳定剂等各工艺过程所获得的产物

检测：关键质控项目，如病毒滴度、活菌数、抗原活性、蛋白质含量、比活性、纯度、残留物等指标

存放：暂存，确定保