临床脓毒症药物治疗及使用要点.doc

临床脓毒症药物治疗及使用要点

脓毒症是宿主对感染的异常反应所引起的危及生命的器官功能障碍综合征，早期和恰当的抗感染治疗可以改善其预后。β-内酰胺类抗生素是治疗脓毒症的常用抗感染药物，包括青霉素类、头孢菌素类、碳青霉烯类、β-内酰胺酶抑制剂及其复方制剂、单环β-内酰胺类等，共同作用机制为抑制细菌细胞壁肽聚糖合成，其关键的药物动力学/药效学（PK/PD）参数为游离药物浓度高于病原体最小抑菌浓度（MIC）的时间占给药间隔的百分比（%fTMIC）。延长输注时间是一种简便、有效的优化药物PK/PD、提高%fTMIC的方法，包括延时输注(EI)和持续输注(CI)两种方案。

推荐意见1：脓毒症患者中延长β-内酰胺类抗生素输注时间能够提高其药理学目标达成率。(证据级别2，推荐强度：弱)

脓毒症患者的病理生理变化会显著影响β-内酰胺类抗生素的PK/PD。针对脓毒症器官损伤的支持治疗措施也会显著影响抗生素的PK/PD。β-内酰胺类抗生素为时间依赖性抗菌药物，决定治疗效果的关键参数为%fTMIC。增加单次给药剂量可使血药浓度短时间内大幅度提高，但并不会显著提高%fTMIC。延长β-内酰胺类抗生素的输注时间是提高β-内酰胺类抗生素%fTMIC的有效方法,不同输注方式的血药浓度-时间曲线见图1。

推荐意见2：β-内酰胺类抗生素延长输注时间不增加神经毒性、肝肾毒性等常见不良反应。(证据级别1，推荐强度：强)

β-内酰胺类抗生素的常见不良反应包括神经毒性、艰难梭菌感染、精神异常、胃肠道症状、肝功能异常等。肾毒性也不罕见，可表现为急性间质性肾炎、肾病、溶血性贫血和AKI等。多项Meta分析提示延长输注时间不增加上述不良反应发生率。

推荐意见3：脓毒症患者使用β-内酰胺类抗生素延长输注时间不增加细菌耐药性。(证据级别1，推荐强度：强)

β-内酰胺类抗生素EI/CI在提高细菌清除率的同时不会明显增加耐药菌的检出率。

推荐意见4：脓毒症患者中使用β-内酰胺类抗生素延长输注时间时，条件允许可实施治疗药物监测（TDM）。

对于不同状态的脓毒症患者，β-内酰胺类药物表现出显著不同的PK/PD特性患者的肾功能状态及细菌耐药情况都会显著影响抗感染效果。临床实践中，这些因素对PK/PD的影响难以预测。研究表明，根据TDM的结果调整抗生素使用剂量及方案可以优化PK/PD参数，并改善最终的临床结局。但是，TDM的实行可能受实验室条件及临床实际情况的限制，因此抗感染治疗过程中鼓励药师参与患者管理并调整治疗方案，根据现有条件做到最优的个体化治疗。

推荐意见5：脓毒症患者中使用β-内酰胺类抗生素延长输注时间时，应充分考虑药物溶液的稳定性。

常用β-内酰胺类抗生素溶液的稳定性见下表1。为避免其他药物影响，建议使用单独的输液通路输注。

推荐意见6：脓毒症患者中使用头孢他啶时，可以考虑延长输注时间。（证据级别2，推荐强度：弱）（以下推荐意见6~14涉及的药物，可参考的延长输注方案均已列在表1中）

头孢他啶的清除率与GFR、Vd和疾病种类有关，并且头孢他啶6gCI与2gq8hⅡ（间断输注（intermittentinfusion，II）)相比，PK/PD参数得以优化。

推荐意见7：脓毒症患者中使用头孢吡肟时，如存在铜绿假单胞菌感染，可以考虑延长输注时间。(证据级别4，推荐强度：弱)

推荐意见8：脓毒症患者中使用美罗培南时，推荐在条件允许下延长输注时间。(证据级别1，推荐强度：弱）

美罗培南Ⅱ治疗脓毒症时PTA往往较低，当致病性微生物的MIC在4～8mg/L时更是如此，因此应及时考虑使用EI/CI的输注方式。

推荐意见9：脓毒症患者中使用厄他培南时，暂不推荐延长输注时间。

厄他培南在给药间隔期的血药浓度仍然可以维持在较高水平，且缩短厄他培南的给药间隔或改为CI后，药物稳定性较差，提示患者可能难以从厄他培南延长输注时间中获得较好的PK/PD目标，因此暂不推荐延长输注时间。

推荐意见10：脓毒症患者使用比阿培南时，推荐在条件允许下延长输注时间。(证据级别2，推荐强度：强)

根据已有的比阿培南药代动力学数据及铜绿假单胞菌耐药性进行模拟，发现比阿培南Ⅱ（每剂维持0.5h）不能达到满意的PK/PD目标。考虑到细菌耐药性增加的情况，为了取得更好的治疗效果，应该考虑使用更高剂量的比阿培南和EI时间。

推荐意见11：脓毒症患者中使用哌拉西林/他唑巴坦时，推荐在条件允许下延长输注时间。(证据级别1，推荐强度：弱）

对于肾功能正常的脓毒症患者，哌拉西林/他唑巴坦4.5g、q6hⅡ的给药方法在