浅谈药物的种族差异.doc

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栏目

化药药物评价综合评价

标题

浅谈药物的种族差异

作者

杨进波

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正文内容

?????????????????????????审评三部?杨进波

???摘要：本文主要介绍了药物种族差异的定义、药物种族差异的来源及产生的环节。

???随着中国加入WTO，由于中国有着巨大的市场和临床资源，国外制药厂商纷纷将其产品推向中国，这可能包括两种情况：（1）开发中国市场，将其已在本国上市的产品出口中国；（2）厂家的全球发展策略，将其正在开发产品的临床试验的一部分放到中国来做（称为国际多中心临床试验），让中国成为其全球临床试验的中心之一。在以上两种情况之下，均会涉及到药品技术审评人员从人种（族）因素角度出发如何评价药物的种族差异。本文主要介绍药物种族差异的定义及产生来源。

???一、药物种族差异的定义

???药物种族差异（ethnicdifferencesofdrug）指由于种族因素的差异导致同一种药物在不同种族人群安全性、疗效、剂量和给药方案的不同。

???种族因素的定义是：种族性（ethnicity）来源于希腊语ethnos，意思是民族或人民。种族因素是与种族或以共同特征和习惯而聚集的大规模人群相关的因素。应注意，因其文化和遗传学的含义，使种族性（ethnicity）这一定义比人种（racial）有更广泛的意义。种族因素可分为内在因素和外在因素。

???内在种族因素：内在种族因素是指有助于定义与鉴别一组亚人群，并可影响地区间临床资料延用可能性的因素，例如，基因的多态性、年龄、性别、身高、体重、瘦体质、机体组成和器官功能障碍。

???外在种族因素：外在种族因素是与居民居住环境和文化相关的因素。外在因素大多由文化和行为所决定，而较少受以上PK/PD参数的显著不同。这提示我们在评价种族之间药代差异时，应当关注血浆蛋白结合率这个参数，特别是一些具有高蛋白结合率的药物。

???3、种族因素对肝药酶代谢的影响

???肝酶代谢引起的药物种族差异一直被认为是普遍存在的，也是分析评价药代种族差异的最主要考虑因素。代谢酶的不同及其基因多态性是造成药物代谢种族差异的根本原因。

???根据文献报道，一般认为经CYP2C9、2C19、2D6、1A2、2A6和N-乙酰转移酶等代谢的药物具有种族差异的可能性较大，因此，在评价药物代谢方面的种族差异时，应当重点关注经这些酶代谢的药物。值得指出的是，实际上大多数药物往往由多种肝酶来代谢，单一酶的作用往往有限，故而我们只评价其中某一种酶的作用来预测该药的种族差异是明显不够的，而对多个酶代谢的预测往往又不能得到全面和客观的结论，这给我们实际评价工作带来很大的困难。基于肝酶代谢的复杂性和目前的研究文献以及数据库的不完善，在实际工作中，如果碰到肝酶代谢很丰富的药物，一般很难直接预测肝酶代谢导致的种族差异。

???4、种族差异对清除的影响

???（1）经胆汁和粪便清除的药物

???有很多经肝脏代谢的药物在胆汁分泌后，再经粪便清除，目前尚未发现经这类途径清除的药物在排泄上具有种族差异性。

???（2）经肾脏清除的药物

???有三个过程影响到药物肾脏清除率：①肾小球的滤过作用，这是一个游离药物的被动转运过程；②肾小管的排泌过程，是一个主动的耗能过程；③肾小管的重吸收过程，这是一个被动转运过程。因为肾小管的排泌过程是一个主动的耗能过程，故推测这个过程可能与种族差异的关系更密切。

???（二）药效学反应种族差异的来源及产生原因：药效学反应（临床疗效、安全性和量效关系）可能受内在和外在种族因素的影响，如果不在新地区进行临床试验，是很难判断的。如以心血管药普萘洛尔（心得安）为例，若要想使患者心率下降20％，其所要求的血浆药物浓度，中国黄种人比美国白种人低一倍多，而用于呼吸抑制的吗啡正好相反，起效剂量中国人比美国人高一倍多。类似的例子还较多，如果不在我国进行一定规模的临床试验，仅仅凭借药代动力学方面的估测，是难以判定中国人和外国人在药效学反应上的差异的。综合分析，它主要产生于以下几方面：

???1、药物的药理学特性

???有些药物虽然在不同种族人群的药代动力学、适应症等均没有差别，但在疗效和安全性方面却不同，这与药物固有的药理学特性是相关的。其实，每一种药物在不同的个体均存在敏感性和耐受性方面的差异，一旦这种差异在不同种族人群表现得有临床意义，则应当关注其药理学特性。

???2、药代动力学

???药代动力学的不同是药效学反应产生种族差异的主要原因之一，也是能够通过数据和分析最能够把握得住的过程。

???3、剂量－效应过程

???此过程最复杂，因为它同时受内在和外在种族因素的影响。如果不能清楚阐明这一过程，应当通过新地区的临床试