肿瘤的血管生成.ppt

VEGF的受体（VEGFR）家族VEGF和特异性受体结合后才能发挥生物学功能，迄今为止人类已发现5种VEGF-R：VEGFR-1（Flt-1）、VEGFR-2（Flk-1）、VEGFR-3（Flt-4）、Neuropilin-1、Neuropilin-2，其中，VEGFR-2（Flk-1）是介导相应生物学功能的主要受体，主要分布在血管内皮细胞，少量分布在造血干细胞、巨噬细胞等。第21页，共34页，星期日，2025年，2月5日VEGF的作用⑴增加肿瘤血管通透性VEGF增加局部血循环大分子的通透性，血浆蛋白在组织中的沉积，为成纤维细胞和血管内皮细胞的长入提供临时性基质。VEGF主要靶器官是毛细血管后静脉和小静脉，因这些血管的内皮细胞表面均有VEGFR-1和VEGFR-2，VEGF与其受体结合，形成有利于大分子渗透的通道。第22页，共34页，星期日，2025年，2月5日⑵VEGF促血管生成的作用①VEGF以旁分泌方式特异地作用于内皮细胞，促其分裂、增殖、趋化；②诱导血管内皮中窗孔和囊状空泡的形成,增加血管通透性，促使血浆蛋白外渗，提供血管生成的基质和肿瘤细胞生长的微环境；③诱导内皮细胞表达和分泌多种蛋白酶,对降解血管基底膜和ECM具有重要的意义；④通过诱导Bcl-2、survivin等抗凋亡分子的表达，抑制内皮细胞凋亡,促进血管的生成；⑤诱导内皮细胞生成和释放bFGF,和增强多种促血管生成因子效应。第23页，共34页，星期日，2025年，2月5日第24页，共34页，星期日，2025年，2月5日关于肿瘤的血管生成第1页，共34页，星期日，2025年，2月5日血管生成(angiogenesis)是指活体组织在已存在的微血管床上芽生出新的以毛细血管为主的血管系统的过程。血管生成可发生在伤口愈合、子宫内膜周期性变化、肿瘤、心肌梗塞后和糖尿病。第2页，共34页，星期日，2025年，2月5日肿瘤内部血管的形成对肿瘤的生长具有重要作用。肿瘤血管为肿瘤组织提供新陈代谢所必需的氧气和营养，从而使肿瘤得以迅速的生长并同时为肿瘤的远端转移提供转运。血管生成是肿瘤生长转移中最基本的因素肿瘤无血供，仅靠弥散获取营养时，体积不超过2mm3，处于静息期肿瘤细胞分泌大量VEGF，促使供应肿瘤的血管生成拥有血供的肿瘤迅速生长并可发生侵袭、转移第3页，共34页，星期日，2025年，2月5日第4页，共34页，星期日，2025年，2月5日随着对肿瘤发生机制研究的不断深入,肿瘤血管形成在肿瘤发展中的地位逐渐提高，抗血管生成治疗成为肿瘤治疗的一个全新的领域。血管生成抑制剂有可能成为抗肿瘤的主要药物，并为最终治愈肿瘤提供有效手段。第5页，共34页，星期日，2025年，2月5日血管生成过程是受严密调控的过程，该过程处于促血管生成活性的内源性分子与抗血管生成分子的共同调控之下，这些分子之间的动态平衡构成了血管生成“开关”，决定着肿瘤的血管生成。当促血管生成因子与抗血管生成因子活性达到平衡时，此开关处于“关”的状态；若促血管生成的活性占优势，此开关处于“开”的状态。肿瘤血管生成的机制第6页，共34页，星期日，2025年，2月5日第7页，共34页，星期日，2025年，2月5日肿瘤血管生成的基本过程血管生成（平衡被打破）（1）微血管周围基底膜及细胞外基质（ECM）的局部降解，产生基底膜缝隙；（2）内皮细胞通过基底膜缝隙侵入周围基质；（3）内皮细胞的朝向肿瘤细胞迁移和增殖；（4）毛细血管的成熟器官化构建。第8页，共34页，星期日，2025年，2月5日第9页，共34页，星期日，2025年，2月5日肿瘤血管形成的特征⑴失控性肿瘤新生血管出现迅速，生长快，并呈持续性，10%～20%的肿瘤血管内皮细胞始终处于DNA合成状态,这种持续的血管生成是由肿瘤组织血管生成生长因子持续高水平释放造成的。第10页，共34页，星期日，2025年，2月5日⑵不成熟性不规则、窦状壁薄、断裂、碎片或缺乏。内皮细胞超微结构中管样小体明显增多，细胞之间连接松散。部分毛细血管壁缺乏内皮细胞。很少进化为成熟的小动脉或小静脉，不具收缩功能，不受神经体液调节。对正常血管有活性的物质对该血管不起作用(乙酰胆碱、血管紧张素Ⅱ、温度）。第11页，共34页，星期日，2025年，2月5日⑶血管异常生长肿瘤不同区域的血管有不同的形态，反映了肿瘤生长不同时间内微血管变化状态与癌细胞生长、增殖不均匀有关。新生的Cap网直接进入肿瘤中央，呈树状向外分支，随肿瘤长大血管不断地向外延伸，并与