毒性机制课件.ppt

毒性機制

221February2025第一節外源化學的增毒與終毒物的形成概念：終毒物（ultimatetoxicant）是指與內源靶分子（如受體、酶、DNA、微絲蛋白、脂質）反應或嚴重地改變生物學（微）環境、啟動結構和（或）功能而表現出毒性的物質。終毒物可為機體所暴露的原化學物（母化合物）；而另外一些毒物的毒性主要是由於其代謝物引起，生物轉化為有害產物的過程稱為增毒（toxication）或代謝活化（metabolicactivation）。最為多見的情況是增毒使外源化學物如氧和氧化氮（NO）轉變為：親電子、自由基、親核物、氧化還原性反應物。毒效應的強度主要取決於終毒物在其作用位點的濃度及持續時間。

321February2025化學毒物產生毒性的可能途徑化學毒物吸收、分佈、代謝、排泄與靶分子相互作用細胞功能失調、損傷細胞修復功能失調毒性①②③

421February2025親電子劑的形成親電子劑是含有一個缺電子原子（帶部分或全部正電荷）的分子。該缺電子原子中的部分或全部陽電荷使其很容易通過共用電子對的方式與親核劑中富含電子的原子反應。化學物在代謝活化時形成非離子親電子劑。親電子劑經常是在外源化合物被細胞色素P-450或其他酶氧化成酮類、環氧化物及芳烴氧化物、α,β-不飽和酮及醛類、醌類或醌亞胺類以及醯基鹵等過程中形成的。

521February2025苯並(a)芘[benzo(a)pyrene，BaP]P-4507,8-環氧苯並(a)芘7,8-二羥-BaP7,8-二羥基-9,10-環氧BaP環氧化物水解酶(終致癌物)

621February2025自由基形成自由基（freeradicals）是獨立游離存在的帶有不成對電子的分子、原子或離子。自由基主要是由於化合物的共價鍵發生均裂而產生。其共同特點是：具有順磁性、其化學性質十分活潑、反應性極高，因而半減期極短，一般僅能以μs計，作用半徑短。在與生物體有關的自由基中，最主要的是氧中心自由基，這類自由基持續不斷地在機體內產生。活性氧(reactiveoxygenspecies,ROS)這個術語實際上是一個集合名詞，不僅包括氧中心自由基如O2-??，和·OH，而且也包括某些氧的非自由基衍生物，如H2O2、單線態氧和次氯酸，甚至還包括過氧化物、氫過氧化物和內源性脂質及外來化合物的環氧代謝物，因為它們都含有化學性質活潑的含氧功能基團。

721February2025自由基的來源與類型

821February2025自由基在生物體內來源有二：一是細胞正常生理過程產生；二是化學毒物在體內代謝過程產生。許多外來化合物可通過各種不同途徑產生自由基，但其中最主要的途徑是通過氧化還原反應（redoxcycling）。它通過加入一個單電子使化學物還原為不穩定的中間產物，隨後這個電子轉移給分子氧而形成超氧陰離子自由基(O2-·)，而中間產物則再生為原化學物。如：百草枯(PQ++)、阿黴素(DR)和硝化呋喃托英(NF)可從還原酶接受一個電子形成自由基。自由基形成

921February2025親核物的形成親核物的形成是毒物活化作用較少見的一種機制。例如：苦杏仁經腸道β－糖苷酶催化形成氰化物；丙烯氰環氧化和隨後穀胱甘肽結合形成的氰化物；以及硝普鈉經巰基誘導降解後形成氰化物，等。

1021February2025氧化還原活性還原劑的形成除了上述那些機制外，還存在著一種特殊的產生氧化還原活性還原劑的機制。引起高鐵血紅蛋白的亞硝酸鹽，既可在小腸中由硝酸鹽經細菌還原生成，也可由亞硝酸酯或硝酸酯與穀胱甘肽反應而生成。還原性化合物如抗壞血酸等以及NADPH依賴性黃素酶等還原酶可使Cr6+還原為Cr5+。Cr5+反過來又可催化HO·生成。

1121February2025解毒（1）無功能基團毒物的解毒：一般情況下，苯和甲苯等不含功能基團化學物的解毒分兩相。首先，通常由細胞色素P—450將羧基和羥基等功能基團引入分子中。隨後，通過轉移酶將內源性酸如葡糖醛酸、硫酸或氨基酸結合到這些功能基團上。除了某些例外，多數化合物的最終產物無反應活性，是易於排泄的高度親水的有機酸。

1221February2025（2）親電子劑的解毒：親電性毒物較為普遍的解毒方式是與親核劑穀胱苷肽結合。該結合反應可以是自發的，也可由穀胱甘肽-S-轉移酶催化。Ag+、Cd2+、Hg2+和CH3Hg+等金屬離子易與穀胱甘肽結合而解毒。親電子劑較為特殊的解毒機制是環氧化物和芳烴環氧化物被環氧化物水化酶催化分別生成二醇類及二氫二醇類化合物。