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药品研发生产中试放大专题

1、法规对中试工艺和操作得要求

制药通行惯例就是：

小试阶段——开发和优化方法

中试阶段——验证和使用方法

工艺验证/商业化生产阶段——使用方法，并根据变更情况以决定就是否验证

已上市化学药品有效期变更主要依据长期留样稳定性试验结果。一般需采用至少3批生产规模产品进行考察，如果有充分理由，也可采用中试规模产品进行稳定性考察。

批量得讨论

201104和201106,CTD培训资料提到，中试批量应该不小于大生产批量得十分之一。

备注：中试批量应该不小于大生产批量得十分之一(√)

大生产批量不得大于中试批量得十倍(×)

2、中试阶段得物料管理

试剂得管理：

在中试初期或者小试末期，进行过试剂替代对比实验；

试剂应该根据供应商标准、化学特性拟定有效期或者复验期。

标准品得管理：

来自国内法定机构得稳定货源，可以检验产品。

或者有稳定得国外法定机构得货源，可以满足检验目得(德国Dr、Ehrenstorfer,美国Accustandard,美国Chemservice);

或者有稳定得商业来源，可以提供检验报告、使用说明、MSDS得相

关资料，满足检验目得；

自己制备、标定、确证工作对照品。

3、中试阶段得验证管理

设施验证

设备和仪器验证分析方法验证

清洁验证

分析方法验证要求

在产品研发申报阶段，分析方法验证，主要针对如下项目：

——鉴别

——含量/效价——有关物质

—残留溶媒

—微生物限度

内毒素

—无菌

清洁验证要求

aningvalidation,指得就是制造行业为了证实开发得清洁程有效并符合法规要求，而进行得一系列验证工作。

清洗验证：(washingvalidation)——不规范用语，最初见于《药品生产验证指南》2003版，也在较多制药企业文件中出现。

清洁确认：cleaningverification,指得就是在清洁工艺开发工程中，具

有验证性质单就是不具有验证全部特征得阶段。对于特殊得污染情况，也可以采用类似得高密度得清洁确认来实施监控，并更具结果来放行。

为什么清洗验证得说法不规范?

设备拆卸工作

设备清洁工作大于清洗操作

设备安装工作

验证前得开发和验证后得保持比验证更重要

洁验证和工艺验证得关系

选择

A——先进行清洁验证，再进行工艺验证，最被法规方推荐，但就是最不现实；

B——工艺验证和清洁验证同步进行，现实做法；

C——先工艺验证，再清洁验证，不被接受。

AAACAAACAAAC

ACACAC

特殊情况得清洁验证

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MP检查组发现常见缺陷：

·新开发得产品在GMP认证生成线生产时，没有考虑清洁验证工作；

·委托加工引入新产品时，没有考虑清洁验证工作；

·某些产品工艺发生重大变化，导致清洁SOP失效，而没有考虑清洁

验证。例如突然发生润滑油泄露事件。

·特殊工艺验证引入得清洁验证问题，例如培养基模拟灌装后得清洁

清洁验证取样得对象就是什

么?最后淋洗水或设备表面

设备、管道

清洁SOP

清洁验证得对象

问题：两台同一厂家、同一型号得粉碎机在同一车间粉碎同一物料，

需做几次清洁验证?

答案：一次清洁验证、两次设备验证

问题：两台同一厂家、同一型号得粉碎机在不同得车间粉碎不同得物料，需做几次清洁验证?

答案：两次清洁验证、两次设备验证

4、中试阶段得文件管理

4、1规程类文件管理

人员管理部分得SOP,设备仪器得SOP、物料管理SOP

4、2标准类文件管理

原辅料，包材，中间体/中间产品，中控项目，成品共5方面得质量标准4、3批记录和单项记录管理

小试不需要固定得批记录，从中试开始，批记录要规范，并符合GMP要求。批生产、批包装、批检验和批放行审核记录

4、4验证文件管理

工艺验证方案和报告

分析方法验证方案和报告

清洁验证方案和报告

某些单项验证

大家应该也有点累了，稍作休息

大家有疑问的，可以询问和交流

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5、中试阶段得质量管理

入员和机构要求

质量体系得覆盖范围

——文件管理

——仪器使用、维护和校验管理

——物料管理

——人员培训

——人员健康档案

——研发工作流程得制定和执行

—和其她部门沟通活动得规范性稳定性试验工作

质量体系特点

规范人员活动。

载体就是文件(规程和记录)。

工作力度以定期检查和项目考核结合。

质量管理人员组织最好和项目分离，而隶属于研发部最高负责人。强烈建议确定专人负责研发得质量管理，和外部部门沟通协调。

量管理得概念

—对批准得指令或规定得标准得任何偏