质量风险管理在制药业的应用.ppt

-*-实例：生产安排不恰当2007年某肠内营养乳剂产品批量：5000L灭菌柜次：10次配制到最后柜次开始时限为18小时等待灭菌时存放温度20℃以下偏差现象第9、第10柜产品出现絮凝第30页，共86页，星期日，2025年，2月5日-*-实例：生产安排不恰当偏差调查：实验室、生产过程、生产安排发现嗜冷微生物大量繁殖当天第2批，两批间只进行批间淋洗结论：原料中偶染嗜冷微生物已在上批产品中一定程度繁殖，批间淋洗不足以消除污染在本批产品中极度繁殖，使产品性状改变第31页，共86页，星期日，2025年，2月5日-*-实例：生产安排不恰当风险评估原料来自天然物，偶然的微生物污染很难避免和控制批量过大，每天2批的生产安排不恰当措施每天生产一批，完成后作彻底清洁未来考虑增加UHT设备，在线灭菌配制好的药液风险回顾：无类似偏差发生第32页，共86页，星期日，2025年，2月5日-*-灭菌前各工序风险评估风险评价对每年数千个灭菌前微生物检查结果的回顾性评价，可以证明风险得到了有效的控制生产环境动态监控数据回顾性评价证明洁净环境状况良好关键生产设备得到良好维护，极少发生偏差根据实践针对性地制定、修订相关SOP灭菌前各工序风险可以接受第33页，共86页，星期日，2025年，2月5日-*-灭菌工序的风险评估缺陷模式灭菌不完全或过度灭菌二次污染已灭菌产品和未灭菌产品混淆后果：达不到无菌保证的要求原因记录仪表故障，关键灭菌参数数据失真热交换器泄漏，导致热传递介质染菌管理不当第34页，共86页，星期日，2025年，2月5日-*-灭菌工序的风险评估管理措施启动灭菌程序之前，操作人员必须确认灭菌设备、灭菌工艺、测温探头均在验证或校验的有效期内。灭菌全过程处在自动控制系统和监测显示系统两套相互独立的监控系统以及操作人员的监督之下。每天对冷却用的注射用水取样检查微生物水平。每季度对热交换器进行泄漏检测。第35页，共86页，星期日，2025年，2月5日-*-灭菌工序的风险评估管理措施（防止混淆）整个灭菌工序所在区域与外界上锁隔离采用能防止未灭菌产品非法离开灭菌车的装置。待灭菌区与已灭菌区之间上锁隔离。在每个灭菌产品装载车上放置灭菌指示胶带。灭菌结束后的产品必须在已灭菌区卸载，并计数。封签的解封由双人负责。严格的物料平衡。采用自动化灭菌车装载与卸载设备，最大限度地避免人员操作带来的风险。第36页，共86页，星期日，2025年，2月5日-*-灭菌工序的风险评估风险评价从未发生已灭菌产品与未灭菌产品的混淆事件。从未出现灭菌过程的F0值低于内控限度。灭菌冷却水的微生物检测和热交换器的泄漏试验结果表明，没有发生热交换器的泄漏事件。风险水平评级：可以接受。第37页，共86页，星期日，2025年，2月5日-*-灯检与包装工序风险评估缺陷模式：存在极少密封破坏的产品后果：个别产品污染微生物原因：包装材料的缺陷，意外的撞击，剧烈变温等第38页，共86页，星期日，2025年，2月5日-*-灯检与包装工序风险评估管理措施对粗洗后的玻璃瓶逐瓶进行灯检，将有缺陷的剔除产品逐瓶灯检，将有缺陷的产品剔除灯检工经培训考核。灯检工定期接受视力检查。灯检工每连续灯检40-60分钟后，眼睛必须休息10分钟灯检合格的产品均采用泡塑材料和外纸箱进行保护。外包装通过严格的跌落试验，确保其对产品的保护作用。第39页，共86页，星期日，2025年，2月5日-*-灯检与包装工序风险评估风险评估已最大限度地避免有密封缺陷的产品被放行上市。市场投诉率可以接受风险可以接受第40页，共86页，星期日，2025年，2月5日-*-产品密封系统的风险评估

缺陷模式产品的包装密封存在缺陷，无法确保产品在有效期内的密封完好性后果：产品无菌得不到保证原因：包装密封材料和密封方法设计不合理第41页，共86页，星期日，2025年，2月5日-*-产品密封系统的风险评估

管理措施胶塞、玻璃瓶和铝盖供应商经过定期审计。抽样监测轧盖后的铝盖钮力矩，应符合标准。符合国际标准的胶塞－瓶口密封系统设计在密封系统的部件发生变更时，必须评估其对密封系统完好性的影响，必要时重新进行密封完好性验证。密封系统的密封完好性经过验证：符合美国针剂协会（PDA）和美国USP有关专论的要求风险评估：可以接受第42页，共86页，星期日，2025年，2月5日-*-无菌保证体系分解图无菌保证体系灭菌前微生物取样微生物检查方法供应商审计偏差管理变更控制CAPA无菌保证工艺质量管理体系质量评价培训第43页，共86页，星期日