镇静催眠药癫痫药及抗精神失常药 (2).ppt

艾司唑仑和阿普唑仑1、三唑环的引入，使1,2位不易水解，增强了药物与受体的亲和力和代谢的稳定性2、在酸性情况下,室温即可在5.6位发生水解3、结构中含有两个苯环，1位无甲基4、用于焦虑失眠也有抗癫瘸大小发作的作用1、母体结构系由两个苯环,一个七元二氮杂环和一个五元含氮杂环并合而成；在三唑环上有甲基；并苯环上有氯取代2、抗焦虑作用比地西泮强10倍3、体内代谢物为4-羟基阿普唑仑,活性原药的1/2第55页，共107页，星期日，2025年，2月5日课堂活动根据苯并二氮杂卓类药物的理化性质，结合奥沙西泮（Oxazepam）和阿普唑仑（Alprazolam）的结构，分析、比较两者的稳定性大小，并判断使用哪种化学方法可将两者相区别？奥沙西泮阿普唑仑二者均属苯并二氮杂卓类，不稳定的原因为1，2位的酰胺键和4，5位的烯胺键，易发生水解开环反应。阿普唑仑于1，2位并合了一个三唑环不仅代谢稳定性增加，且提高了与受体的亲和力。故阿普唑仑比奥沙西泮稳定且活性更强。区别二者的方法：利用奥沙西泮在一定酸性条件下易水解，产物具芳伯氨基，可用重氮化-偶合反应鉴别。而阿普唑仑难以水解，从而区别。第56页，共107页，星期日，2025年，2月5日相关链接通过对构效关系研究，合成了许多同型物和类似物如将7-位氯以强吸电子基-硝基取代得到的硝西泮（硝基安定），其催眠作用比利眠宁弱，但用量小，并具有较好的抗癫痫作用。还有氯硝西泮（氯硝安定）等。在苯并二氮杂卓环1，2位上并合三唑环，增加了这类药物对代谢的稳定性和生理活性，较一般该类药物作用强，用药剂量小。产生了艾司唑伦、阿普唑伦（甲基三唑安定：镇静作用为地西泮的25-30倍，催眠作用为地西泮的3.5-11.3倍，是一种令人注目的新品种）等，已成为有效的镇静、催眠、抗焦虑药。第57页，共107页，星期日，2025年，2月5日构效关系1,4苯并二氮杂卓环为活性必需结构。在1,4苯并二氮?环上的7位引入吸电子原子或基团，活性增强，活性强弱的一般次序为NO2CF3BrCl。1,2位用杂环稠合，如并合三唑环，可提高该类药物的代谢稳定性；增加药物与受体的亲和力使生理活性增强。C5位苯环专属性很高，被其他基团取代活性降低；4，5位双键被饱和及骈入四氢噁唑环，镇静作用增强，可产生抗抑郁作用。第58页，共107页，星期日，2025年，2月5日2).苯二氮卓类药物的构效关系（1）A环7位引入吸电子取代基，活性增强，顺序为NO2﹥CF3﹥Br﹥Cl在6、8或9位引入这些取代基则活性降低苯环被其他芳杂环如噻吩、吡啶等取代，仍有较好活性第59页，共107页，星期日，2025年，2月5日2).苯二氮卓类药物的构效关系（2）B环（1）＊是活性必需结构＊1位N上可以引入甲基、二乙胺乙基、环丙甲基等基团＊2位羰基氧以硫取代，或变为甲胺基，活性下降第60页，共107页，星期日，2025年，2月5日2).苯二氮卓类药物的构效关系（3）B环（2）＊3位引入羟基使毒性下降＊4,5位双键饱和，活性下降＊5位苯环专属性很高，代以其他基团则活性降低＊1,2位或4,5位拼合杂环可提高活性第61页，共107页，星期日，2025年，2月5日2).苯二氮卓类药物的构效关系（4）C环＊是活性必需结构＊2′位引入吸电子基，活性增强Cl﹥F﹥Br﹥NO2﹥CF3﹥H＊其他取代基无论引入到2’、3’或4’位，均使活性降低第62页，共107页，星期日，2025年，2月5日二、苯二氮卓类药物的构效关系苯环可被其它芳环取代，如噻吩环、吡啶环，仍有活性。R4为引入吸电子基团活性增强，其活性次序为：NO2＞CF3＞Br＞Cl。4,5位拼合四氢噁唑环,稳定性增加,作用强。1位N上引入长链烃基可延长作用1,2位拼合三唑环稳定性增加，作用强。二氮唑环为必须结构R2为OH，毒性下降，但活性也有所下降。R3为引入吸电基，如Cl,Br,CF3,NO2,活性增加。均含有1,3-二氢-5-苯基-2H-1,4-苯并二氮卓-2-酮的母核，结构中七元亚胺内酰胺环是产生药效的必要结构。第63页，共107页，星期日，2025年，2月5日拓展提高

苯并二氮杂卓类药物的体内代谢主要在肝脏进行。由于该类化合物结构相似，所以其代谢过程也基本相似。代谢途径主要有：N－去甲基C3的羟基化芳环的羟化C2的氧化成羰基1,2开环水解等部分代