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真核细胞周期调控与肿瘤.ppt

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*小结Rb的生理作用:?Rb基因是视网膜母细胞瘤的致病基因,位于13q14。Rb蛋白——p105两种形式:磷酸化Rb和非磷酸化Rb(活性形式)?Rb蛋白的作用:1.非磷酸化Rb与转录因子E2F结合,抑制其活性,使细胞停留在G1期。E2F是很强的转录因子,可促进许多参与S期的酶和蛋白质如DNA聚合酶、胸苷激酶、二氢叶酸还原酶等的表达,增强DNA的复制,促进细胞通过G1/S控制点。2.Rb磷酸化磷酸化的Rb释放E2F促进DNA的合成细胞分裂增殖。第63页,共91页,星期日,2025年,2月5日*3.病毒癌蛋白(SV40大T抗原,腺病毒EIA和人乳头瘤病毒E7等)和Rb结合,释放E2F,从而促进细胞的分裂增殖和转化。4.Rb基因的突变失活(点突变,缺失或GC岛的高甲基化等)使之失去结合E2F和抑制细胞增殖的能力。5.生长因子如EGF、PDGF和癌基因c-myc等都可促进cyclinD1的表达和D1-CDK4/6的形成,从而促进细胞的分裂增殖。6.CDK抑制蛋白P16是抑癌基因P16可竞争性地与CDK4/6结合,抑制CDK4/6的活性,从而抑制细胞从G1→S过渡,使细胞停留在G1期。第64页,共91页,星期日,2025年,2月5日*3.细胞周期调控中各元素间的相互作用?细胞周期的调控可分为外源和内源性调控.外源性调控主要是细胞因子以及其它外界刺激引起;内源性调控主要是通过Cyclin-CDK-CKI的网络调控来实现。第65页,共91页,星期日,2025年,2月5日*生长信号(GF):通过早期应答基因传递到细胞周期调控机制时,首先是cyclinD的表达增加,与CDK4/6形成复合物,使细胞周期运行。抑制信号(TGF-β):促进CKI表达增加,抑制CyclinD-CDK4/6复合物的功能,使细胞阻滞在G1期。第66页,共91页,星期日,2025年,2月5日*第67页,共91页,星期日,2025年,2月5日*PRbE2FD-CDK4/6E2F磷酸化的RbEGF,PDGF,c-myc等Cyclin--D病毒癌蛋白与Rb结合参与S期DNA合成的蛋白质基因的表达细胞的过度增殖和癌变Rb基因的突变P16突变的Rb蛋白第68页,共91页,星期日,2025年,2月5日第69页,共91页,星期日,2025年,2月5日*各种细胞周期蛋白随特定细胞时相而出现。G1早期,cyclinD表达并与CDK4或CDK6结合,成为始动细胞周期的启动子;G1晚期、进入S早期后cyclinE表达,并与CDK2结合,推动细胞进入S期;进入S期后,cyclinA表达,cyclinA和CDK2相结合可以调节S期进入G2期;S晚期、G2早期,cyclIinA、cyclinB表达,并与cdc2结合,促进细胞进入M期。第70页,共91页,星期日,2025年,2月5日P53P16介导抑制CDK4p21CDK4cyclinD1抑制CDK4活化CDK4Pcdk介导的磷酸化RbRbPE2F无活性复合物E2F启动DNA转录G1

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