药物合成反应.pptVIP

2．杂环胺的N-烃化logo含氮六元杂环胺中，当氨基在氮原子邻或对位时，碱性较弱，可用NaNH2先制成钠盐再进行烃化。例如，抗组胺药的合成。三、氨基的保护将胺质子化或整合；酰基衍生物，主要包括酰胺、卤代酰胺、邻苯二甲酰胺、氨基甲酸酯类等；烃基衍生物。伯胺及仲胺容易氧化，并且容易发生烃化、酰化、与醛酮羰基缩合等亲核性反应。因此，在一系列合成反应中，需要将氨基保护。主要的氨基保护衍生物可分为三类：氨基酰化是保护氨基的常用方法，乙酸酐与胺反应生成乙酰胺在一般情况下起保护作用。还可采用氯甲酸叔丁酯来保护氨基，然后在酸性条件下水解除去保护基—叔丁氧羰基（简写为BOC）.第三节碳原子上的烃化反应一、芳烃的烃化：Friedel-Crafts反应是1877年发现的，在三氯化铝催化下，卤代烃及酰卤与芳香族化合物反应，在环上引入烃基及酰基。引入的烃基有烷基、环烷基、芳烷基；催化剂主要为Lewis酸(如三氯化铝、二氯化铁、五氯化锑、三氰化硼、氯化锌、四氯化钛)和质子酸(如氟氢酸、硫酸、五氧化二磷等)；烃化剂有卤代烃、烯、醇、醚及酯；芳香族化合物可以是烃、氯及溴化物、酚、酚醚、胺、醛、羧酸、芳香杂环如呋喃、嚎吩等。冠状动脉扩张药派克昔林(perhexiline)中间体二苯酮的合成：冠状动脉扩张药普尼拉明(prenylamine)中间体二苯丙酸的制备：镇痛药四氢帕马丁(tetrahydropalmatine,延胡索乙素)中间体3，4-二甲氧基苯丙腈的合成：反应机理Friedel-Crafts烃化反应是碳正离子对芳环的亲电进攻，碳正离子来自卤代烃与Lewis酸的络合物、质子化的醇及质子化的烯等。芳环上取代基的反应性和定位效应傅-克烷基化反应与傅-克酰基化反应的比较影响因素烃化剂的结构烃化剂RX的活性既决定于R的结构，也决定于X的性质。R的结构如有利于RX的极化，将有利于烃化反应的进行。因此，卤代烃、醇、醚及酯中，R为叔烃基或苄基时，最易反应，R为仲烃基时次之，伯烃基反应最慢，这时有必要采用更强的催化剂或反应条件，以使烃化易于进行。010302芳香族化合物的结构Friedel—Crafts烃化反应为亲电性取代反应。因此，当环上有给电子取代基时．反应较易。烃基为给电子基团，当苯环上连有一个烃基后，将有利于继续烃化而得到多烃基衍生物。(3)催化剂催化剂的作用在于与RX反应，生成R+碳正离子，后者对苯环进攻。Lewis酸的催化活性大于质子酸。其强弱程度因具体反应及条件的不同而改变。下面的顺序来自催化甲苯与乙酰氯反应的活性。AlBr3AlCl3SbCl5FeCl3SnCl4TiCl4BiCl3ZnCl2少量如镇咳药地步酸钠(sadiumdibunate)中间体的合成：止泻药地芬诺酯(diphenoxylate)中间体的制备:溶剂当芳烃本身为液体时，如苯，即可用过量苯既作反应物又作溶剂：当芳烃为固体时(如萘)，可在二硫化碳、石油醚、四氯化碳中进行。对酚类的烃化，则可在醋酸、石油醚、硝基苯以至苯中进行。Lebeau及Picon在1913年首先报道了乙炔钠与卤代烷在液氨中的反应，生成1-炔烃衍生物。HCO2H（pKa=3.75）C6H5CO2H（pKa=4.2）HOAc（pKa=4.75）H2CO3（pKa1=6.4）C6H5OH（pKa=10）NaHCO3H2O（pKa=15.7）CH3OH（pKa=16）HC≡CH（pKa=25）NH3（pKa=34）H2C=CH2CH4。二、炔烃的烃化炔氢具有微弱的酸性，以乙炔为例有关酸的酸性强弱顺序为：与氨基钠反应与格氏试剂）CH3OH（pKa=16）HC≡CH（pKa=25）NH3（pKa=34）H2C=CH2CH4。a.与氨基钠反应与氨基钠反应用于炔化钠的制备：RCNaNH2HCCHb.与格氏试剂反应烯丙位、苄位C-烃化对于具烯丙位或苄位C-H的化合物来说，由于它们能在强碱作用下生成相应的烯丙位或苄位碳负离子，故可用不同的亲电性烃化试剂进行C-烃化反应。例如：羰基化合物α-位C-烃化羰基化合物α-位碳上可引入烃基，这是合成许多化合物的重要方法。活性亚甲基化合物的C-烃化亚甲基上连有吸电子基团时，使亚甲基上氢原子的活性增大．称为活性亚甲基。具有活性亚甲基的化合物很容易于醇溶液中，在醇盐存在下与卤代烃作用，发生C-烃化反应。常见的吸电子基团的强弱顺序为：-NO2-CO--SO2-CO2Et-CN-CO2Et-SO--Ph亚甲基旁吸电子基团活性越强，则亚甲基上氧的酸性越