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细胞衰老与凋亡.pptVIP

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2、程序性细胞死亡的过程程序性细胞死亡分为两个阶段:第一阶段是死亡激活期(activationphase),此阶段主要是接受来自内部或外部的死亡信号(deathsignals)并做出反应,即接受指令并决定死亡。第二阶段是死亡执行期(executionphase),即执行一套死亡程序,包括发生染色质凝缩,并逐步分布在核膜周围;接着发生细胞质浓缩,此时桥粒和中间纤维的连接被破坏,膜泡形成凋亡小体,最后被吞噬细胞吞噬和降解。程序性死亡的细胞之所以能够被吞噬细胞识别和吞噬,是因为这些细胞的表面具有“将我吃掉”的信号(被吞噬信号),这种信号在正常细胞的表面是不存在的。研究得最清楚的被吞噬信号是存在于程序化死亡细胞质膜脂双层外叶的磷脂酰丝氨酸(phosphatidylserine)分子,它一般存在于正常细胞质膜脂双层的内叶。在该反应系统中,上一级的信号激活下一级的一个关键蛋白,并快速将其水解,从而使信号得以放大。最后,被激活的蛋白酶切割细胞与程序性细胞死亡相关的关键蛋白,如核纤层蛋白,从而快速引起有控制的细胞死亡。04激活的自杀性蛋白酶又可激活家族中的其他成员,引起蛋白质酶解的级联反应。05动物细胞中蛋白酶解级联系统01所有的动物细胞都有一种相类似的控制程序性细胞死亡的机制,即通过一个自杀性蛋白酶家族的介导,这种蛋白酶在诱导程序化死亡信号的作用下通过自我切割而激活。03对程序性细胞死亡的介导02蛋白酶解级联反应介导的程序性细胞死亡a)每一个自杀性的蛋白酶以非活性的形式存在,它可以被同一蛋白酶家族中的另一个成员裂解切割而自我激活。b)每一被激活的蛋白酶分子能够切割许多蛋白酶分子,并将它们激活。以这种方式,开始激活的少量蛋白酶通过激活的级联反应,激活大量的蛋白酶。c)某些被激活的蛋白酶能够切割细胞内一些关键的蛋白,如核纤层蛋白,导致细胞有控制的死亡。天冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白酶

(caspase,cysteine-containingaspartate-specificproteases)级联反应中的自杀性蛋白水解酶就是caspase。由于caspase家族的成员较多,作用时分成一些亚组分被激活,每一组caspase对应不同的激活信号。caspase-3、-6、-7和-8在FAS/TNF(肿瘤坏死因子)介导的程序性细胞死亡途径中起作用;caspase-9和caspase-3一起参与线粒体中凋亡蛋白酶激活因子(apoptoticprotease-activatingfactor,Apaf-I)、细胞色素c介导的程序性细胞死亡。有两类caspase,一类是起始者(initiators),一类是执行者(executioners)起始caspase在外来蛋白信号的作用下被切割激活,激活的起始caspase对执行者caspase进行切割并使之激活,被激活执行者caspase通过对caspase靶蛋白的水解,导致程序性细胞死亡。图执行者caspase在程序性细胞死亡中的作用能够被caspase切割的靶蛋白有几类:(1)蛋白激酶:caspase能够切割十多种蛋白激酶,如粘着斑激酶(focaladhesionkinase,FAK);PKB,PKC,以及Raf1。如果粘着斑激酶被破坏了,即破坏了细胞的粘着,使得细胞与相邻细胞失去粘着而导致程序性死亡。(2)核纤层蛋白:是位于细胞核内膜下的一层纤维结构,对内膜具有支撑作用。核纤层蛋白被切割,导致核纤层解体、核被膜浓缩。(3)细胞结构蛋白:一些维持细胞结构必需的蛋白质,如中间纤维、肌动蛋白和凝溶解胶蛋白(gelsolin)等被caspase切割后导致细胞形态的改变。(4)与DNA修复相关的酶类遭caspase切割后失活。由于DNA的修复是维持细胞内环境稳定的主要因素,这一因素遭到破坏,合成的DNA难以保证正确,因而导致程序性细胞死亡。(5)caspase激活的DNase(CAD)抑制蛋白:caspase能够将caspase激活的DNase(CAD)抑制蛋白水解,导致这种酶被激活。该酶是一种内切核酸酶,被激活后从细胞质转移到细胞核,与核DNA结合并将DNA切割成片段。核酸内切酶活性升高是动物细胞凋亡最重要生化事件之一,已发现有20多种不同的核酸内切酶与动物的细胞凋亡相关。核酸酶大都是Ca2+/Mg2+依赖性的,但它们之间并没有保守性。其中主要的有两种,在动物细胞的分子量分别为18kd和30kd。凋亡过程中核酸内切酶的激活,导致DNA断裂。第一阶段DNA被切成5~300kbp高分子量大片段(Highmolecularweight,HMW),并且这种断裂便足以引起染色质结构的崩解和随后的细胞死

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