生物技术新药设计.ppt

碎片连接ONH4+ONH4+第150页，共183页，星期日，2025年，2月5日原子（碎片）生长法1234NH4+5NH4+6第151页，共183页，星期日，2025年，2月5日全新药物分子构建的基本步骤①分析靶标分子活性部位，确定活性位点各种势场和关键功能残基的分布。②采用不同的策略把基本构建单元放置在活性位点中，并生成完整的分子。③计算生成的新分子与受体分子的结合能，预测分子的生物活性。第152页，共183页，星期日，2025年，2月5日3.基于药物作用机理的药物设计基于药物作用机理的药物设计是在基于结构的药物设计基础上,进一步考虑了药物与受体的动态结合过程,药物对受体构象的调节以及药物在体内的传输、分布和代谢。从而设计出新药物的方法。基于机制的药物设计兼顾了药物在体内作用的各个方面,可以选择性地阻止疾病发生和发展过程中最关键的病理环节,设计出高效、低毒副作用的特异性药物。第153页，共183页，星期日，2025年，2月5日基于作用机理的药物设计第154页，共183页，星期日，2025年，2月5日在半合成抗生素中，环内等价电子等排体（噻吩环、噻唑环、四氮唑环）的相互替代应用的较多。利用生物电子电子等排体对先导化合物中的某一个基团逐个进行替换得到一系列的新化合物，是药物化学家设计研究药物的经典方法。对得到的化合物进行药理筛选，可能得到比先导化合物更优的化合物或药物。制药者网上家园第118页，共183页，星期日，2025年，2月5日2）前药设计药物经过化学结构修饰后得到的化合物，在体外没有或很少有活性，但在生物体或人体内通过酶的作用又转化为原来的药物而发挥药效时，则称原来的药物为母体药物(ParentDrug)，修饰后得到的化合物为前体药物，简称前药(Prodrug)。概括起来前药设计的目的主要有以下四个方面。⑴增加药物的代谢稳定性。⑵干扰转运特点，使药物定向靶细胞，提高作用选择性。⑶消除药物的副作用或毒性以及不适气味。⑷改变溶解度以适应剂型的需要。第119页，共183页，星期日，2025年，2月5日3）软药设计设计出容易代谢失活的药物，在完成治疗后，按预先规定的代谢途径和可以控制的速率分解、失活并迅速排出体外，从而避免药物的蓄积毒性。这类药物被称为“软药”(softdrug)。第120页，共183页，星期日，2025年，2月5日4）定量构效关系研究一般的构效关系的研究是根据同类药物的结构变化，讨论其活性变化的有无或趋势，而定量构效关系是用数学函数式来表示同类药物结构变化后活性的改变。同类药物是指具有相同基本结构并有同一药理作用类型的药物。用于先导物的优化则是指同一个先导物用不同的电子等排体进行替换得的一系列同类物。利用所得的数学函数式可以预测未合成的化合物的活性和估计同类药物中活性最优的化合物。定量构效关系经常使用的物理化学参数如下表所示：制药者网上家园第121页，共183页，星期日，2025年，2月5日制药者网上家园第122页，共183页，星期日，2025年，2月5日三合理药物设计的方法合理药物设计方法包括3类：1基于配体的药物设计2基于受体结构的药物设计3基于药物作用机理的药物设计。此处所说的“受体”，泛指一切能与药物分子结合的大分子靶标(target)，如酶、受体、离子通道、膜、抗原、病毒、核酸、多糖等。第123页，共183页，星期日，2025年，2月5日1基于配体的药物设计合理药物分子设计必须在已知受体结构模型的条件下才能进行，但到目前为止许多已知药物作用的受体结构是未知的，只有一些配体的结构知识，则根据其配体推导出药效基团模型，甚至提出一个假想受体，再间接进行药物设计。基于配体的药物设计(LBDD)是从已有的活性小分子结构出发,通过建立药效团模型(pharmacophoremodel)或定量构效关系(quantitativestructure-activityrelationship,QSAR),预测新化合物活性或指导原有化合物结构改良。第124页，共183页，星期日，2025年，2月5日●其实质是在所给出的分子基础上，鉴别出所有分子内部共有的结构特征及特征空间距离的共同部分第125页，共183页，星期日，2025年，2月5日基于配体的药物

设计方法（1）探索系列小分子药物三维结构与活性的关系---主要有3D-QSAR（Three一dimensionalquantitative