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疫苗临床试验中创新性设计及统计学考量

【摘要】近几十年里，全球经历了多次重大病毒暴发，包括西非的埃博拉疫情、

南美的寨卡病毒流行以及近期的全球COVID-19大流行。在这些疫情应对过程中，

有效的疫苗为保护人民健康作出了重大贡献，但面对新发突发传染病防控不断出

现的新问题，全球传统疫苗研发模式正面临前所未有的机遇与挑战，暴露了传统

疫苗开发的时间长、成本高等局限性。本文探讨了现代疫苗临床试验中的创新设

计，深入探讨针对疫苗特有的随机化方法，同时梳理了疫苗试验设计中的关键统

计学考量，以期为疫苗开发提供科学支持，推动疫苗研发领域的持续创新与实践

优化。

【关键词】疫苗研发；创新性设计；群随机；统计学考量

在过去几十年里，全球经历了多次重大病毒暴发，包括西非的埃博拉疫情、

南美的寨卡病毒流行以及近期的全球COVID-19大流行。在这些疫情应对过程中，

有效的疫苗为保护人民健康作出了重大贡献，但面对新发突发传染病防控不断出

现的新问题，全球传统疫苗研发模式正面临前所未有的机遇与挑战。鉴于传统疫

苗开发过程漫长且成本高，因此需要创新性的现代疫苗试验设计来提升疫苗试验

效率，缩短研发时间线、减少资源消耗等，更快、更经济地将有效疫苗提供给目

标人群［1-2］。创新型疫苗设计不仅需要科学严谨和高效的试验流程，更需应

对病毒的快速变异和广泛的全球应用需求，已采用的疫苗临床试验创新设计包括

自适应设计、贝叶斯设计、多阶段试验结构，以及真实世界数据的融合［3-5］。

这些方法各有特色，共同目标是缩短疫苗从实验室到市场的推广时间，特别是在

评估疫苗的直接保护效果以及对社区的间接效益方面，提供了重要工具［6-7］。

通过灵活调整试验参数和方案，结合先进的统计学策略，这些设计有助于更迅速

有效地响应公共健康紧急需求，加快全球对疫情的防控和应对。针对上述考虑，

本文将深入探讨针对疫苗特有的随机化方法，及其创新设计在最近的疫苗开发中

的具体应用及表现，深入探讨疫苗试验设计中的关键统计学考量，为疫苗开发提

供科学支持，推动疫苗研发领域的持续创新与实践优化。

一、群随机化方法

在公共卫生领域，疫苗不仅是防控疾病的直接工具，更具有社区或群体层面

的保护效果。疫苗通过为接种者提供直接保护，减少了社区易感个体数量，从而

降低了未接种人群接触传染源的概率。这种现象称为疫苗的间接效应。例如，在

一个接种覆盖率高的社区，即使部分人未接种疫苗，他们也因为周围多数人的接

种而受到一定程度的保护，这种“沾染”效应可能使疫苗的实际效力被低估。这

就需要在疫苗试验设计中考虑到这些间接效应，群随机化方法就能较好解决该类

问题，确保能够准确评估疫苗的真实效力和广泛影响。

群随机设计（clusterrandomization）涉及将研究对象按群体（如学校、

社区、工厂、医院等）进行分组，整个群体作为随机分配的单位，而不是个体［8］。

疫苗的作用不仅体现在接种者身上，还可能影响整个社区的健康状况，而群随机

设计可以评估这种群体免疫效应（间接效应），同时能够处理实际操作中的伦理

问题［9-10］。例如，在某些情况下，对整个群体进行疫苗接种可能比单独对

个人更加可行；在个体随机化中，干预措施的执行可能因个体差异而不均匀，而

群随机可以确保整个群体接受一致的干预。群随机设计的主要类型包括（表1）：

1.平行群随机设计（parallelgrouprandomization）：是指参与的群体（如

学校、社区）被随机分配到两个或多个研究组中，每个群体在整个研究期间接受

一种固定的干预措施。当需要比较不同干预措施（如不同疫苗或疫苗与安慰剂）

的效果时，平行群随机设计是最简单直接的选择。这种设计特别适合那些对疫苗

接种反应均质且群体间变异小的情况。但是该随机方法需要确保每个群体样本量

足够大，以避免由于群体间变异导致的检验效能不足［10］。

2.限制性随机设计（restrictedrandomization）：是指随机化过程包括额

外的限制，如分层、匹配、最小化或协变量约束随机化［11］。这些限制确保不

同治疗组之间在一些关键的基线特征上更加均衡，减少潜在的偏倚并提高检验效

能。当明确存在预期会影响结果的已知混杂因素时，如人口统计学特征或基线健

康状况，限制性随机设计可以通过增加分层或匹配等手段，保证各处理组在这些

变量上平衡。值得注意的是，这种随机化设计需要先验知识来识别并调整重要的

混杂变量。

3.阶梯群随机设计（stepped-wedgeclusterr