艺研究申报资料技术要求及案例分析.pptVIP

项目CP2005BP2004EP4USP28JP环氧乙烷1ppm1ppm二氧六环10ppm10ppm2-氯乙醇10ppm乙二醇和二甘醇0.25%热原用于静脉注射,须检查热原脂肪酸含量肉豆寇酸≦5.0%棕榈酸≦16.0%棕榈油酸≦8.0%硬脂酸≦6.0%油酸≦58.0-85.0%亚油酸≦5=18.0%亚麻酸≦4.0%油酸不得少于60.0%,含量为标示量的90.0-110.0%注射用吐温80的质量标准,在CP2005的基础上,建议参照BP2004和EP4增加以下项目:1)增加二氧六环、环氧乙烷、2-氯乙醇、乙二醇和二甘醇总量的检查,限度分别为:1ppm、10ppm、10ppm0.25%。采用GC法;2)增加含量测定:油酸含量限度建议为:不得少于60.0%,对所含的其他脂肪酸予以必要的控制,具体限度和项目可参考BP2004。采用GC法;3)对颜色进行控制:颜色过深可能与杂质有关(如不同脂肪酸残基混入,高分子量高聚物的产生,降解产物等);某申请人拟处方中增加依地酸二钠,解决颜色变深问题发生质量问题的原因:--是否金属离子催化氧化反应?--金属离子的来源?如何避免?--依地酸二钠:加入的必要性,引入的风险实例4.盐酸XXXX氯化钠注射液作用：防止主药与金属离子发生催化反应，提高药物的稳定性，减少溶液变色。由于EDTA-2Na可与钙离子结合成可溶的络合物引起钙的减少，静脉制剂中使用依地酸二钠会导致血钙下降，因此，需密切关注和严格控制静脉给药制剂中EDTA-2Na的用量。FDA辅料数据库:27个静脉注射小针中EDTA-2Na的参考用量为0.005-0.2%，2个静脉注射小针中EDTA-2Na（无水物）参考用量为0.01-0.5%，20个静脉输注用产品中EDTA-2Na参考用量为0.00368-1.0%。123456EDTA－2Na建议：

静脉给药制剂，尤其是输液产品中如使用金属离子螯合剂，建议首选依地酸钠钙。

输液中依地酸二钠参考用量:0.01%,小针中参考用量:0.01-0.48%;静脉给药制剂中如必须使用依地酸二钠，需充分考虑给药后依地酸二钠引起血钙下降的程度及其可能引发的临床方面的问题；对依地酸二钠单次绝对用量的合理性，药品适应症及其给药频率和使用时间等进行充分的考虑和分析，必要时可能还需要提供相应的资料进行证明。0102案例的启示辅料选择的一般原则:01--符合药用要求--不应与主药发生不良相互作用--根据制剂的需要选择必要的辅料02010203040506详细调研辅料理化性质外,还应注意:--已上市给药途径,该给药途径下的安全性?有无更好的辅料替代?(如眼科制剂中抑菌剂硫柳汞对角膜上皮细胞损伤较大)--各给药途径下合理用量范围用量是否超过常规?用量有无可靠依据?--相容性药物与辅料间不同辅料间3.处方的研究考察要全面

处方研究：原料药的特性辅料的选择影响产品质量的关键因素处方的筛选与设计初步确定处方12药物剂型设计考虑的因素药物三相：药物从给药到产生疗效需要经过三相过程分类药剂相（Pharmaceuticalphase）药物动力相(pharmacokineticphase)药效相（pharmacodinemicphase)发生过程给药和药物释放吸收、分布、消除药物-受体在靶组织的相互作用研究目的优化处方和给药途径改变药物的ADME优化生物利用度优化所需的生物效应（疗效和副作用）药物在体内的行为-药物动力相制剂“三组分(threecomponents)”：API：特性和缺陷辅料：性质和局限性制造工艺：优点和缺点理化性质：结构、晶型、熔点、溶解度、分配系数、酸碱度、成盐、稳定性药剂学性质：粒子大小、结晶形状、结晶度、纯度、吸湿性、流动性、可压性和与辅料的相容性01药效学：药理作用特点、药代动力学参数、毒理学02临床疗效：临床适应症、给药途径、常见副作用03处方的筛选与设计在前期对药物和辅料有关研究的基础上，根据剂型的特点及临床应用的需要，结合工作的实践经验，先设计几种基本合理的处方，以制剂的基本性能为评价指标，进行考察。确定初步处方明确影响制剂性能的关键因素仿制药处方筛选的基本思路分析可获得被仿品详细处方、工艺的信息上市说明书、药品专利、PDR、文献等重点关注:--分析处方的合理性;--重点考虑原辅料来源、规格的一致性;--生产设备、关键过程控制的一致性;情况