肿瘤分子生物学 (2).ppt

抑癌基因(tumorsuppressorgene)第62页，共121页，星期日，2025年，2月5日是一类正常的基因,这类基因作为细胞的刹车而起作用。它们编码的蛋白能够抑制细胞的生长，阻止细胞恶性转变。如果其功能失活或出现基因缺失、突变等异常，将导致细胞无限制地生长和分裂,形成肿瘤。如果其功能失活或出现基因缺失、突变等异常，将导致细胞无限制地生长和分裂,形成肿瘤。第63页，共121页，星期日，2025年，2月5日抑癌基因在理论上需符合的三个基本条件在恶性肿瘤的相应正常组织中该基因必须正常表达在恶性肿瘤中这种基因应有功能或结构改变或表达缺陷将这种基因的野生型导入基因异常的肿瘤细胞内,可部分或全部改变其恶性表型第64页，共121页，星期日，2025年，2月5日抑癌基因的功能调节细胞生长﹑增殖诱导细胞分化诱导细胞凋亡调节血管生成维持其他基因的功能第65页，共121页，星期日，2025年，2月5日抑癌基因与癌基因的差别在细胞水平抑癌基因表现为隐性，原癌基因是显性的在功能上抑癌基因对细胞生长起负调节作用，癌基因则相反抑癌基因的隐性突变不影响遗传物质的正常传递,带有单一等位基因突变的抑癌基因能够被传给下一代,使这些个体具有相应疾病的易感性.第66页，共121页，星期日，2025年，2月5日抑癌基因的研究历史1960年在研究儿童视网膜母细胞瘤的基因突变时,发现了抑癌基因的功能1986年Weiberg等克隆出了与视网膜母细胞瘤有关的抑癌基因Rb目前已克隆的抑癌基因和未被克隆的候选抑癌基因已超过40余种第67页，共121页，星期日，2025年，2月5日Rb基因视网膜细胞癌基因(retinoblastmomagene,Rb)是第一个被克隆的抑癌基因，发现于儿童的视网膜母细胞瘤.1986年美国的三个实验室分别独立克隆了该基因在肺癌﹑骨肉瘤和乳腺癌中也发现有Rb基因的缺失和失活（小细胞肺癌中异常为50%﹑骨肉瘤47%﹑乳腺癌32%)第68页，共121页，星期日，2025年，2月5日Rb基因缺失第69页，共121页，星期日，2025年，2月5日Rb基因比较大，全长约200kb,编码核内磷酸化蛋白（pRb蛋白），定位于核内有磷酸化和非磷酸化两种形式，非磷酸化形式称活性型，能抑制细胞增殖pRb的肿瘤抑制作用是通过其对细胞增殖,分化和细胞凋亡的调节来进行的第70页，共121页，星期日，2025年，2月5日Rb基因和细胞周期调控Rb的磷酸化状态为Rb基因调节细胞生长分化的主要形式2.调节Rb功能最为重要的磷酸化事件在G1和S期交界处3.磷酸化可以使Rb与细胞内蛋白形成复合物的能力丧失4.在G1期，Rb为去磷酸化的状态，当细胞开始进入S期，磷酸化状态急剧第71页，共121页，星期日，2025年，2月5日Rb基因的磷酸化第72页，共121页，星期日，2025年，2月5日Rb基因调控细胞周期的机制第73页，共121页，星期日，2025年，2月5日Rb基因异常与肿瘤基因的异常主要表现为等位基因缺失和基因突变在视网膜细胞瘤﹑小细胞肺癌﹑非小细胞肺癌﹑膀胱癌﹑乳腺癌﹑软组织肉瘤﹑肝癌等肿瘤中发现有高频率的等位基因丢失和基因突变在肿瘤的发生中，Rb基因与p53﹑C-myc﹑C-fos﹑TGF等还存在相互调节的关系Rb与其他相关基因间的调节机制尚需进一步阐明第74页，共121页，星期日，2025年，2月5日是tumorsuppressorgene一明珠，Pubmed有超过3万篇论文，1979年，发现SV40转化的细胞中与SV40-largeT抗原结合，而被误认为癌基因，直到1989年才被证实为抑癌基因第75页，共121页，星期日，2025年，2月5日DeLeoAB,JayG,AppellaE,DuboisGC,LawLW,OldLJ.Detectionofatransformation-relatedantigeninchemicallyinducedsarcomasandothertransformedcellsofthemouse.

ProcNatlAcadSciUSA.1979May;76(5):2420-4.

BakerSJ,MarkowitzS,FearonER,WillsonJK,VogelsteinB.Suppressionofhumancolorectalcarcinomacel