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免疫衰老分子标志在肿瘤发生发展和免疫检查点抑制剂治疗中的研究进展

摘要

免疫检查点抑制剂（ICI）为肿瘤治疗带来了突破性进展，但较低的治疗响应率仍然是重要挑战，亟需有效的生物标志物用于免疫治疗的监测。免疫衰老通过降低机体免疫监视能力促进肿瘤发生发展，在肿瘤进展和免疫治疗中发挥关键作用。随着流式细胞术、多组学分析和单细胞技术等方法的应用，免疫衰老分子标志检测在肿瘤风险评估、预后预测及ICI疗效监测中取得重要进展。

免疫衰老是机体免疫系统随着年龄增长逐渐发生功能衰退的现象?［?1?］?，该术语最早见诸文献于20世纪60年代?［?2?］?，现已成为老年医学和肿瘤学领域研究的热点。免疫衰老降低了机体对异常细胞的杀伤能力，肿瘤细胞更易于逃避免疫监视，为肿瘤发生发展提供机会，与肿瘤治疗失败率及复发率的升高有关?［?3?］?。随着人类的寿命增加，全球老龄化问题日趋加剧，研究免疫衰老在肿瘤进展中的作用具有重要意义。随着流式多因子检测技术、质谱流式细胞术、单细胞及多组学技术等检测方法的进步与应用，研究者对免疫衰老的分子机制及其在肿瘤中的作用有了更深入的认识。

免疫衰老分子标志的发现和应用为肿瘤防治提供了新的思路。传统的肿瘤诊断技术如组织病理活检和影像学检查虽然能够提供准确信息，但因其样本数量少、难获取、具有取材创伤性等局限性，限制了其广泛应用。与之相比，基于外周血检测的免疫衰老相关分子标志具有简单、易取、无创、可动态监测等优点，更有可能在肿瘤风险评估、预后评估及治疗监测中发挥优势。

免疫检查点抑制剂（immunecheckpointinhibitors，ICI）等新型免疫疗法在癌症治疗方面带来了重大突破。然而，老年患者对ICI治疗的客观缓解率与年轻患者差异有统计学意义，免疫衰老被认为是其中的重要原因?［?4?］?。研究表明，免疫衰老通过改变机体免疫功能调控肿瘤微环境，导致ICI治疗效果下降和不良事件发生率增加?［?5?］?。因此，探索研究免疫衰老的分子机制不仅能优化现有肿瘤治疗方案，还为开发个性化新治疗监测策略提供理论支持。

一、免疫衰老特征及其在肿瘤发生发展中的作用

（一）免疫系统及免疫器官衰老

随着年龄的增长，免疫系统功能逐渐下降，其中胸腺萎缩对免疫功能的影响最明显。胸腺是T细胞发育成熟的重要场所，随着年龄的增加，胸腺逐渐退化。研究发现，6个月大的小鼠胸腺细胞的总数量相较于5周龄的小鼠下降了75%，胸腺萎缩导致的细胞数量减少直接影响初始T细胞的数量，尤其是那些对抗原产生反应的T细胞?［?6?］?。因此胸腺退化致使初始T细胞数量减少，这是免疫系统衰老的主要表现之一。胸腺萎缩退化使T细胞的分化和发育受阻，降低机体的免疫监视能力，让肿瘤细胞更容易逃避免疫系统的识别和清除。其他免疫器官如脾脏和骨髓的衰老，也会导致淋巴细胞生成、发育和活化异常，造成细胞免疫和体液免疫功能紊乱，给肿瘤的发生和发展创造了机会?［?7?］?。此外，外周免疫器官如淋巴结也会随着年龄增长发生衰老。表现为数量减少、体积缩小，同时淋巴结中的细胞迁移和活化功能明显下降，导致其结构紊乱，这些变化直接减弱体液免疫应答，进而增加肿瘤转移的风险?［?8?］?。

（二）固有免疫衰老

固有免疫系统是机体抵御肿瘤的第一道防线，其衰老主要体现在多种先天性免疫细胞的衰老上。例如，单核细胞/巨噬细胞的衰老会影响其Toll样受体（Toll-likereceptor，TLR）信号传导、抗原呈递、极化、吞噬作用和修复能力，降低免疫系统对恶性肿瘤细胞的识别和清除能力，进而促进肿瘤的发生发展?［?9?］?。衰老的自然杀伤（Naturalkillercell，NK）细胞活化标志如DNAM-1、NKp30和NKp46下调，KIR、NKG2C等抑制性受体表达上调，这导致NK细胞介导的肿瘤免疫监视作用下降?［?10?］?。衰老的树突状细胞抗原呈递功能下降，耐受性丧失，慢性炎症增加，进而对T细胞的激活和应答能力造成影响，诱导免疫抑制产生促肿瘤效应?［?11?］?。衰老的中性粒细胞代谢和功能异常，其吞噬能力下降、黏附和趋化功能紊乱、凋亡增加、活性氧（reactiveoxygenspecies，ROS）水平升高、氧化磷酸化水平下降以及中性粒细胞胞外陷阱释放异常，促进肿瘤转移，并与癌症患者不良预后相关?［?12?］?。近年来，髓源性抑制细胞（myeloid-derivedsuppressorcell，MDSC）在免疫抑制微环境中的研究也越来越受到重视。MDSC通过多种机制抑制固有免疫应答和适应性应答，可直接参与肿瘤的生物学行为，多项研究报道MDSC在肿瘤患者及年老人群中积累?［?13?］?，提示MDSC在免疫衰老过程中扮演重要角色。

（三）适应性免疫衰老

适应性免疫系统特异性识别和清除肿瘤细胞，是机体抗肿瘤作用