药物代谢结合反应.pptVIP

与谷胱甘肽结合的亲电化合物*三种反应性底物包括：多环芳烃代谢产生的环氧化物；利尿药依地尼酸；镇静剂溴米索伐绿原酸的结合型代谢物**实验举例例子：绿原酸在大鼠和人肝微粒体中的代谢物鉴定生成绿原酸谷胱甘肽结合物的代谢酶*人肝微粒体+NADPH人肝微粒体-NADPH缓冲液人肝胞浆胞浆谷胱甘肽转移酶可以催化GSH和α,β-不饱和酮的加成反应?15X葡萄糖醛酸转移酶*葡萄糖醛酸转移酶UDPGTs有两个基因家族，即UGT1和UGT2催化化合物的亲核基团进攻UDPG，发生SN2反应，取代尿苷二磷酸基团已经鉴定了至少16种酶，9种属于UGT1家族，7种属于UGT2家族12345但有一些例外，UGT1A1是研究最深入的人体内代谢酶，是胆红素结合和清除的唯一的酶；UGT1A9催化保泰松C-葡萄糖醛酸结合；UGT2B7催化吗啡类化合物的葡萄糖醛酸结合活性最强，3-O-葡萄糖苷酸是主要产物，也生成6-O-葡萄糖苷酸这些酶的底物选择范围宽且互相有重叠，差别在于对不同底物的催化效率和Vmax/Km硫酸结合*硫酸转移酶是一个超家族酶系，催化将SO3－转移到底物的醇羟基或酚羟基上、N-取代芳香或脂肪环化合物的氮原子上、或吡啶N-氧化物上硫酸酯化的辅助因子是PAPS与葡萄糖醛酸结合不同，羧酸不是它的底物生理上，它们涉及甾体激素和神经递质的代谢和清除硫酸结合的特点是低容量和高亲和性，底物（如酚类化合物）在低浓度时以硫酸结合为主，高浓度时以葡萄糖醛酸结合为主虽然其不如UGTs底物广泛，但硫酸酯酶是水溶性的，广泛分布于体内，能够导致在皮肤等组织中生成反应性代谢物硫酸转移酶的辅助因子*硫酸转移酶*人体内至少有7种硫酸转移酶，参与药物代谢最多的是3种SULT1A蛋白这些酶的代表性底物是4-硝基苯酚（1A1和1A2）或多巴胺（1A3）硫酸转移酶催化的最著名的代谢反应是解热镇痛药对乙酰氨基酚，以及前致癌物N-羟基-2-乙酰胺基芴的硫酸酯化硫酸酯是良好的离去基团，因此，形成硫酸酯结合物可能导致产生反应性代谢物降压药米诺地尔在头皮中能够刺激头发生长，涉及毛囊中N-氧化物的硫酸酯化和葡萄糖醛酸结合一样，硫酸酯化通常使底物失活，但有时也可能导致活化硫酸转移酶的底物：酚羟基化合物*硫酸转移酶的底物：羟胺和N-氧化物*乙酰化*乙酰化的主要底物是芳香伯胺、羟胺（氧和氮都可被乙酰化）和肼辅助因子是乙酰辅酶A，它是一种硫酯乙酰化*该途径导致异羟肟酸活化，芳香胺的乙酰氧基衍生物具有化学反应性，许多是致癌物，例如肉类高温加热产生的杂环胺该酶也能催化乙酰基从N-乙酰化的羟胺（异羟肟酸）形成乙酰氧基产物，即乙酰基从氮到氧的转移，该途径不需要乙酰辅酶A，例如N-羟基-4-乙酰胺基联苯N-乙酰转移酶*NAT1的活性分布广泛，而NAT2的活性在肝中非常高，在肠壁活性也比较高，但其他部位活性较低04芳香胺氨基如果存在邻位取代基，则立体位阻通常使其不能成为NAT1的良好底物05有两种主要的N-乙酰转移酶，NAT1和NAT2，其活性部位有一个半胱氨酸，被乙酰辅酶A乙酰化01两种酶底物有重叠，但NAT1优先酸性底物，例如对氨基苯甲酸和对氨基水杨酸，而NAT2选择性催化磺胺二甲嘧啶、肼屈嗪、异烟肼03NAT将乙酰基转移到底物上02不同类型的NAT底物*不同类型的NAT底物*乙酰化代谢的多态性*NAT2介导的乙酰化是最早被发现具有多态性的代谢途径之一在白人中，快、慢乙酰化表型大约相等；但在东方人中，快乙酰化表型约占90%；在中东人中，慢乙酰化表型约占90%NAT1基因也具有多态性，但相应的表型尚不清楚乙酰化通常降低药物的极性，但其底物常常有毒性，例如芳香胺、羟胺、肼，因此乙酰化常使毒性降低对于慢乙酰化者，异烟肼的神经毒性风险和引起狼疮的风险明显高同样，异烟肼引起的肝毒性和普鲁卡因胺引起的狼疮风险也高，但在两种NAT2表型中的风险差异较小甲基化*甲基转移酶系以SAM为辅助因子，甲基键合在带正电荷的硫原子上，可向底物的氧、硫或氮原子上转移甲基甲基化的底物包括儿茶酚、硫醇以及一些含氮化合物O-甲基化*0504020301许多内源性化合物，例如组胺和去甲肾上腺素等，是甲基转移酶的底物一些药物，尤其是与内源性底物结构相似的药物，容易被甲基化酶转化儿茶酚-O-甲基转移酶（COMT）是酚羟基甲基化酶，分子量约25kDa，既有溶解形式，又有和细胞膜键合形式其溶解形式存在于肾和肝的胞浆中，膜键合形式存在于脑中COMT的催化活性要求底物必须有儿茶酚结构，可代谢的药物有限，包括去甲肾上腺素、左旋多巴、异丙肾上腺素等O-甲基化举例*