聚焦Tau蛋白修饰：揭开神经退行性疾病热门靶点的神秘面纱.pdf

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聚焦Tau蛋白修饰：揭开神经退行性疾病热

门靶点的神秘面纱

前言

在神经退行性疾病的研究领域，阿尔茨海默病（AD）犹如一场无声的

风暴，逐渐吞噬患者的记忆与思维。在我们不断挖掘这一疾病病理机

制的过程中，那些曾经看起来遥不可及的治疗靶点又有怎样的进展

呢？

现在，我们就一起走进AD研究的前沿阵地，了解Tau靶向治疗的新

进展吧！

Tau蛋白概述

研究已经证实，在AD患者中，Tau蛋白可能发生多种异常的翻译后

修饰（PTMs），如磷酸化、泛素化、乙酰化、截断等。异常的PTMs造

成Tau蛋白在细胞内的错误定位和异常聚集，导致线粒体功能障碍、

突触可塑性受损、神经胶质增生和神经炎症，最终引发神经退行性病

变和认知功能障碍。

Tau蛋白在AD以外的多种神经退行性疾病中存在，如行性核上性麻

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痹（PSP）、皮质基底节变性（CBD）、匹克病、额颞叶痴呆（FTD）和

原发性年龄相关性tau病。这使Tau蛋白成为神经退行性疾病治疗的

一个强有力的靶点。

Tau靶向疗法正在如火如荼地开展，多种策略齐头并进。如以降低Tau

表达为目的的反义核苷酸，靶向Tau蛋白修饰的磷酸酶激活剂、激酶

抑制剂、乙酰化抑制剂等，以及创新性的免疫疗法（如疫苗、抗体、

抗体片段、PROTAC等）。

SignalChemBiotech（义翘神州全资子公司）建立了产品齐全的重组

Tau蛋白库，涵盖多种异构体和磷酸化蛋白，已成为开发诊断检测、

探索靶向治疗和推进药物开发的重要工具。

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Tau蛋白：结构与功能的精妙之处

Tau蛋白在1975年被发现，主要分布在中枢神经系统的神经元轴突

中，促进微管的组装并稳定微管网络。在少突胶质细胞和星形胶质细

胞中存在较低浓度的Tau蛋白。

Tau蛋白由17号染色体（17q21-q22）上的MAPT基因编码，包含16

个外显子。蛋白结构包括N端结构域、富含脯氨酸结构域、微管结合

结构域和C端结构域。

Tau蛋白在成人大脑中存在6种异构体：0N4R、1N4R、2N4R、0N3R、

1N3R、2N3R。外显子2和3的选择性剪接导致Tau蛋白的N端差异，

外显子10导致Tau蛋白含3个或4个微管结合重复结构域（4R或3R）。

健康成人大脑中的3R与4R比例接近1：1，在原发性Tau蛋白病中，

外显子10的选择性剪接造成3R与4R比例改变。

Tau蛋白的剪接与异构体（源自文献：doi:10.1038/s41580-024-00753-9）

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Tau蛋白在神经元细胞骨架中具有重要作用。神经元细胞骨架由微丝、

微管和中间丝组成，微管负责维持神经元的形态及物质运输。Tau蛋

白是一种微管相关蛋白，在轴突中与微管结合，促进微管的组装并防

止其降解。

Tau蛋白的功能受到多种翻译后修饰的精细调控。据统计人类Tau蛋

白经历了95种类型的PTMs，如泛素化、磷酸化、硝化、截断、乙酰

化、甲基化、O-GlcNAcylation、糖化、糖基化、SUMO化、异构化等。

Tau蛋白翻译后修饰的主要位点（源自文献：doi:10.4103/1673-5374.385847）

其中磷酸化、乙酰化和糖基化，在生理和病理条件下都会发生。磷酸

化受多种激酶和磷酸酶调控，不同位点的磷酸化对Tau功能影响各异。

乙酰化主要发生在富含脯氨酸结构域和微管结合结构域，影响Tau的

降解和聚集。泛素化一般促进Tau降解，但也可能增加其聚集。SUMO

化抑制Tau降解并促进其磷酸化。截断产生的片段能增强Tau聚集和

神经毒性。其他翻译后修饰也在Tau病理过程中发挥作用。

Tau翻译后修饰与病理机制