药物化学10性激素和肾上腺皮质激素.pptVIP

雄激素拮抗剂（目的：降低体内雄性激素的水平）01抗雄激素（与DHT竞争雄激素受体）02环丙孕酮03奥生多龙雄激素生物合成抑制剂（5α-还原酶抑制剂）通过对酶的抑制，降低或阻断DHT的来源二氢睾丸素非那雄胺202X美曲孕酮雄性激素的构效关系5α-雄甾烷是雄激素的基本结构，甾类骨架是必须的。17β-羟基对雄性激素的活性是重要的。17?-烷基具有口服活性。3-酮和3?-OH的引入能增强雄激素活性。2位引入羟亚甲基，能增加同化活性，19-去甲雄激素能增加同化活性与雄激素活性的比值。第三节雌性激素（Estrogens）16?羟化酶16?羟化酶雌性激素是甾类激素中最早发现的30年代，已经从孕妇的尿液中分离得到雌二醇、雌酚酮和雌三醇，前两种是卵巢分泌的原始激素，雌三醇为它们的代谢产物，三者的活性为100：10：3。雌二醇口服无效。原因是被肠道的微生物降解，虽然在肠道被迅速吸收一部分，但在肝脏很快被代谢。雌二醇已经具有足够的活性，10－8～10－10mol/L浓度下就有生理作用化学结构改造时考虑的问题不是药效，而是如何使用方便、副作用小结构改造目标雌性激素的结构改造添加标题酯化(成为前药，长效）添加标题苯甲酸雌二醇添加标题戊酸雌二醇添加标题雌二醇二丙酸酯炔化和醚化（可以口服）炔雌醇炔雌醚长效口服雌激素己烯雌酚（反式）非甾雌激素：Schucler（1946年）提出，分子中在一刚性甾体母核二端的富电子基团（-OH，Ｃ＝Ｏ，ＮＨ2等）之间的距离应在0.855nm，而分子宽度应为0.388nm。雌激素拮抗剂

（目的：纠正生育过程和治疗肿瘤等）阻抗型雌激素：与靶组织的雌激素受体相互作用，如雌三醇，由于从受体解离太快，因而不能产生强的雌激素作用。具三苯乙烯结构的抗雌激素芳香化酶抑制剂氯米芬：治疗不孕症1他莫昔芬：治疗乳腺癌2雷洛昔芬3三苯乙烯抗雌激素4与雌激素受体呈现强且持久的结合，5产生抗雌激素-受体复合物。6雷洛昔芬：拮抗卵巢、乳腺雌激素的受体，激动骨雌激素受体，用于治疗骨质疏松症。选择性雌激素受体调节剂一些药物能在乳腺或子宫阻断雌激素的作用，又能作为雌激素样分子保持骨密度，降低循环中胆固醇水平。芳香化酶抑制剂01雄烯二酮02芳香化酶03芳香化酶抑制剂04雌酮05雌二醇CBA雄烯二酮衍生物三唑衍生物来曲唑雌性激素的构效关系雌甾母核，A环芳香化，3位羟基，17β-羟基是必须的，且保持一定距离甾类母核不是必须的第四节孕激素及甾类避孕药（ProgestinsandSteroiticAffectingFertility）天然来源的孕激素是由黄体合成和分泌。黄体酮、孕酮孕激素和雌激素共同维持女性生殖周期和女性生理特征。目前孕激素主要和雌激素配伍用作口服避孕药。也用在雌激素替补治疗中，减少副作用。添加标题添加标题添加标题黄体酮口服从胃肠道吸收，在肝脏被迅速破坏，所以只能用油剂注射。如何解决？无孕激素活性02孕激素结构修饰以及构效关系黄体酮的衍生物01logoC17α-OH酯化（长效）17α-乙酰氧基黄体酮己酸羟孕酮（有一定口服活性）（临床用注射给药，长效）添加标题C6–取代（代谢障碍化，可以口服）添加标题醋酸甲羟孕酮醋酸氯地孕酮添加标题醋酸甲地孕酮妊娠素17?-孕甾化合物为了寻找口服雄激素，在睾酮的17?位引入乙炔基，所得化合物呈现孕激素活性，是一个有效的口服孕激素。1944年，发现黄体酮失去C19甲基后，所得化合物的活性相当或高于黄体酮。活性：8倍01炔诺酮的活性是黄体酮的75倍，被用于治疗孕激素紊乱，与雌激素合用成为重要的口服避孕药。炔诺酮02炔诺孕酮活性是炔诺酮的5~10倍。最早实现工业化生产的全合成甾类激素。米非司酮（Ru-486）抗孕激素：与孕激素竞争受体并拮抗其活性的化合物。20世纪80年代由法国罗氏公司（Roussel-Uclaf）开发(米非司酮200mg+米索前列醇1mg终止早孕,90-95%完全流产率)甾体避孕药的主要成分是孕激素、雌激素或二者的混合物，以口服、外用、注射的方式用于妇女临床上长期使用，安全、有效避孕药物第五节肾上腺皮质激素（Adrenocorticoids）概况和发展肾上腺皮质所分泌。1855年发现了肾上腺皮质的生理学重要性。激素分泌减少：虚弱、低血压、精神压抑。激素分泌过多：柯兴氏病。1927肾上腺提取物