PARP抑制剂通过p38 MAPK_ATF-2轴抑制Tau蛋白表达进而改善TNBC紫杉醇敏感性的研究.pdfVIP

PARP抑制荆通过p38MAPK!ATF-2轴抑制Tau蛋白表达改善TNBC紫杉醇

敏感性的研究

摘要

背景z三阴性乳腺癌(TNBC)被公认为是最难治、最致命的乳腺癌亚型。广泛的研究

表明，Tau在紫杉醇耐药性的形成过程中起着重要作用。然而学界目前还没有专门针对

TNBC来探讨Tau与紫杉醇耐药性之间的关系。

目的z为了研究Tau对TNBC中紫杉醇类药物耐药性的影响，并建立TNBC中改善紫

杉醇类药物耐药性的有效策略。

方法z本研究采用CCK-8法和裸鼠成瘤实验探究P且P抑制剂联合纳米紫杉醇胶束在

TNBC细胞增殖能力的影响并检测IC50;使用定量聚合酶链反应(Rt-qPCR)、RNA测

序(Rna-Seq)、Westem印迹分析对各实验组Tau蛋白表达量进行检测;AnnexinV-APCIPI

双染法观察P且Pi联合PMP处理对比单药对细胞凋亡的影响;PI单染法观察P且Pi联

合PMP处理对比单药对细胞周期的影响;通过免疫荧光成像观察P且Pi对PMP与微

管结合的影响;Westem印迹法观察P且Pi联合PMP对比单药对转录激活因子-2磷酸

化及核转位的影响;加入p38MAPK抑制剂Ad巳zmapimod和p38MAPK激动剂

Diprovocim通过W凶tem印迹法观察P且Pi对p38MAPK通路激活的影响。

结果z本研究的数据表明，P，且P抑制剂可有效提高TNBC细胞对纳米紫杉醇胶束的敏

感性。细胞周期分析表明，TNBC细胞在接受P且P抑制剂和纳米紫杉醇胶束联合治疗

后，在G21M期出现聚集。此外，在裸鼠荷瘤模型上的实验也证明，联合治疗导致了更

好的抗肿瘤效果。RNA-S吨分析显示，联合疗法可显著降低Tau的表达，这与定量聚合

酶链反应(Rt-qPCR)实验的结果一致。我们的研究还发现，p38MAPK通路可能通过

调节转录因子ATF-2的磷酸化及其随后的核转位，从而影响TNBC中Tau的表达。

结论:本研究结果揭示了TNBC中可能存在的PAPRl-p38MAPK-ATF2-Tau轴，并证明

了P且P抑制剂增强了四BC对紫杉醇类药物的敏感性。另外，本研究还为进一步探索

P且Pl在微管动力学中的角色提供了一个新的视角。

硕士研究生z董吴

指导教师:马学真教授

关键词g乳腺癌;Tau;紫杉醇;PARP抑制熟J;耐药

I

InhibitionofTauproteinexpressionbyPARPinhibitorsthrough

thep38MAPK/ATF-2axisimprovessensiti世tytopaclitaxel

analoguesintriple-negativebreastcancer.

Abstract

Background:Triple-negativebreastcancer(TNBC)isrecognisedasthemostrefractory

anddeadlysubtypeofbreastcanc町.Extensivestudieshaveshown也atTauplaysan

importantroleinthedevelopmentofpaclitaxelresistance.However，也erelationship

betweenTauandpaclitaxelresistancehasnotbeenspecificailyaddressedinTNBC.

Objective:Toinvestigatetheeffect