紫杉醇生产工艺.pptVIP

生产工艺01非手性侧链手性侧链侧链前体物026.2紫杉醇侧链原料制备工艺03紫杉醇生产工艺非手性侧链01原料:反式肉桂酸02缺点:活性侧链选择性较差紫杉醇生产工艺03生产工艺紫杉醇生产工艺生产工艺手性侧链原料:2R,3S-苯基异丝氨酸衍生物方法:有双键不对称氧化法和醛醇反应法010302生产工艺双键不对称氧化法合成手性紫杉醇侧链的路线紫杉醇生产工艺01紫杉醇生产工艺02醛醇反应法合成手性紫杉醇侧链的路线生产工艺紫杉醇生产工艺侧链前体物原料:环状侧链前体有?－内酰胺型噁唑烷羧酸型、噁唑啉羧酸型和噁嗪酮型生产工艺生产工艺β-内酰胺型紫杉醇侧链前体物的合成路线PMP-对甲氧基苄基；CAN-硝酸铈铵；LDA-二异丙基亚胺锂紫杉醇生产工艺紫杉醇生产工艺6.3.1β-内酰胺侧链前体的制备6.3.2母环的保护6.3.3紫杉醇的制备6.3紫杉醇半合成工艺过程半合成工艺紫杉醇生产工艺1、乙酰基酰氯的制备：羧基乙酸：乙酰氯：二甲亚砜＝1：3：3第一步：60℃；第二步：70℃工艺质控β-内酰胺侧链前体制备的质量控制紫杉醇生产工艺在甲醇中混合、搅拌，室温下反应4h。工艺质控2、N-苯亚甲基-4-甲氧基苯胺（亚胺）的制备紫杉醇生产工艺3、基础四元环的合成cis-1-对甲氧基苯基-3-乙酰氧基-4-苯基-2-吖叮啶酮投料比：亚胺:乙酰氧基乙酰氯:三乙胺为1:2:3，条件：低温（-20℃），反应8－10h。环加成产物为单一顺式或反式异构体，产物的立体构型取决于亚胺上取代基的类型。取代基为芳基、芳杂环、共轭烯烃时，环加成产物为顺式。01氧化四元环(cis-3-乙酰氧基-4-苯基-2-吖叮啶酮)的合成02氧化反应：投料比为基础四元环:硝酸铈铵为1:5（质量比）。4、氧化四元环与水解四元环的制备紫杉醇生产工艺水解反应：投料比为氧化四元环:硝酸铈铵为1:3（摩尔比），溶剂为饱和碳酸氢钠-甲醇溶液。室温下反应。工艺质控水解四元环(cis-3-羟基-4-苯基-2-吖叮啶酮)的合成紫杉醇生产工艺分离纯化方法对收率的影响。碳酸钠、饱和碳酸氢钠、氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，乙酸乙酯重结晶。水、饱和亚硫酸氢钠溶液和饱和碳酸氢钠洗涤，旋转蒸发，得到白色固体，用乙酸乙酯-正己烷重结晶。第一种方法碱用量较大，产品损失重，时间长，萃取液变黑，影响收率。第二种方法，洗涤较少，简化操作，提高收率，产品晶型和纯度较理想。工艺质控硅化四元环(cis-3-(三乙硅基)-4-苯基-2-吖叮啶酮)的合成投料比：水解四元环:三乙基氯硅烷为180:250，室温下反应8－12h。保持反应体系的单一性，防止其它具有较强酸性或亲电性试剂的介入。反应所需的各种试剂都要经过严格的处理，除去其中所含水分和醇类，只有这样才能保证较高的收率。5、硅化四元环的制备紫杉醇生产工艺投料比：四元环:苯甲酰氯:三乙胺为2:1:2。室温下反应8~12h。必须不断除去反应中生成的HCl，以防止其与亚氨基生成盐，加入了三乙胺来中和生成的HCl。必须要保证整个反应体系的单一性，不可混入其它的能被DMAP催化的活性物质。反应时可加入过量的PhCOCl以保证3-(1-乙氧乙氧基)-4-苯基-2-吖叮啶酮的完全转化。6、对接四元环的制备工艺质控对接四元环(cis-1-苯甲酰基-3-(三乙硅基)-4-苯基-2-吖叮啶酮)的合成6.1紫杉醇概述6.2紫杉醇半合成制备原理6.3紫杉醇半合成工艺过程与质量控制第六章紫杉醇生产工艺抗癌药物需求:紫杉醇生产工艺概述因癌症死亡的有600余万另有新诊断的癌症患者约1000余万估计现有癌症患者约4000万全球每年:年死亡130万人新诊癌症患者约160万人现存癌症患者总数600万人以上中国每年：具有独特的抗癌机制，作用位点为有丝分裂和细胞周期中至关重要的微管蛋白。紫杉醇能促进微管蛋白聚合而形成稳定的微管，并抑制微管的解聚，从而抑制了细胞的有丝分裂，最终导致癌细胞的死亡。01紫杉醇作用机理明确:02概述03紫杉醇生产工艺紫杉醇生产工艺6.1.1紫杉醇类药物概述临床应用晚期乳腺癌有效率为60%，优于其它单种药的治疗效果25%-30%，19942)晚期非小细胞肺癌有效率达31%,19983)对晚期卵巢癌有效率达30%,1992.12,美FDA4)胰腺癌好转率为29%、头颈癌44%、胃癌24%6.1.1紫杉醇类药物三环二萜类化合物：三个主环的二萜核和一个苯基异丝氨酸侧