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肠促胰素类药物在糖尿病足创面愈合中作用的研究进展

【摘要】糖尿病足是糖尿病最重的并发症之一，治疗费用高，预后较差。近

年来，以肠促胰素为基础的降糖药物已成为2型糖尿病的重要治疗策略。既往研

究表明，肠促胰素类药物具有抗炎、抗氧化、促进血管生成和增强组织重塑的作

用，这表明其对糖尿病创面愈合有潜在的益处。同时，部分肠促胰素类药物已被

证明具有抗动脉粥样硬化和神经保护作用，故肠促胰素类药物可能成为难治性糖

尿病足溃疡新的辅助治疗策略。该文对肠促胰素类药物在糖尿病足创面愈合中的

潜在作用及机制进行综述。

【关键词】糖尿病足；肠促胰素；愈合

糖尿病足溃疡(diabeticfootulcer,DFU)是糖尿病最重的并发症之一，

可导致患者的生活质量下降，重者甚至需要截肢。即使采用多学科协作的综合

治疗方法，DFU的治疗仍然面临挑战，同时带来重的社会经济负担［1］。因

此，在DFU患者的管理中，除有效控制血糖、促进溃疡愈合外，还应该关注降糖

药物本身是否具有独立于降糖之外的促进创面愈合的作用，以利于优化DFU的治

疗方案。近年来，肠促胰素类药物的临床应用取得了诸多进展。既往研究表明，

肠促胰素类药物已被证实对DFU起到有益的作用［2］。本文将对肠促胰素类药

物在DFU创面愈合中的潜在作用及机制作一综述。

一、肠促胰素类药物的临床应用

肠促胰素是由肠道分泌的肽类激素，具有促进胰岛素分泌的作用。目前已知

的肠促胰素有两种，分别是葡萄糖依赖性促胰岛素多肽(glucose-dependent

insulinotropicpolypeptide,GIP)和胰高糖素样肽-1(glucagon-likepe

ptide-1,GLP-1)。生理状态下，GLP-1以葡萄糖浓度依赖性方式促进胰岛

素分泌并抑制胰高糖素分泌，在血糖稳态调节中发挥重要作用［3］。但是，内

源性GLP-1分泌后会被二肽基肽酶IV(dipeptidylpeptidaseIV,DPP-4)迅

速分解而失活。然而，2型糖尿病(type2diabetesmellitus,T2DM)患者G

LP-1分泌水平显著减少。针对这一病理生理机制，既往已有多种基于肠促胰素

的药物上市，包括GLP-1受体激动剂(GLP-1receptoragonists,GLP-IRA)

和DPP-4抑制剂(DPP-4inhibitor,DPP-4i),它们可以增强GLP-1的活

性，改善血糖控制。同时，作为多靶点药物，肠促胰素类药物在T2DM综合管理

中扮演着重要角色，尤其是GLP-1RA已被证实具有心血管保护、肾脏保护、神

经保护、降压及调脂等多方面的有益作用，在国内外T2DM诊疗指南中的地位不

断攀升［4］o

二、肠促胰素类药物促进DFU创面愈合的机制

创面愈合过程包括4个重叠的级联反应，即凝血期、炎症期、增殖/血管生

成(修复期)和重塑(成熟期)。这个过程需要多种细胞(如纤维细胞、角质形

成细胞、内皮细胞及炎症细胞)以及酶和生长因子等的参与［5］o在糖尿病患

者中，正常创面愈合的复杂过程在许多阶段受到损害，这导致创面延迟愈合，骨

髓炎的发生风险增加［6］oGLP-1受体被证明在真皮的乳头层和网状层中的免

疫细胞、内皮细胞、角质形成细胞和成纤维细胞上表达，这表明激活GLP-1受

体可能对创面愈合有作用［7］。既往研究表明，肠促胰素类药物具有抗炎、抗

氧化和促进血管生成等作用，这表明其对糖尿病创面愈合有潜在的益处［8］o

1.抗炎：糖尿病患者的创面常表现为过度的炎症反应，致使其从炎症期过渡

到增殖/血管生成阶段所需的时间延长。DFU长期存在持续的炎症和中性粒细胞

浸润，其特征在于糖尿病创面中超氧阴离子和炎性细胞因子的慢性上调［6］。

大量研究证实，GLP-1RA可以在多个器官通过多种途径发挥抗炎作用，包括抑

制炎性因子（如肿瘤坏死因子-。、白细胞介素等）、趋化因子及黏附分子等的

表达［9］oGLP-1受体的激活可显著抑制大鼠切除的创面组织中糖尿病诱导的

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