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2025先天性心脏病遗传学检测的重要价值

先天性心脏病(简称先心病)是最常见的出生缺陷，其在活产新生儿中的发病率为8.98‰[1]。20世纪80年代以来，随着影像学诊断和治疗水平的不断提高，先心病患儿的预后已经得到明显改善。然而，先心病的病因和发病机制极其复杂，涉及环境因素和遗传因素，其中遗传发病机制与部分先心病患儿的围术期疗效和远期预后密切相关[2]。因此，了解先心病患儿的遗传学信息，规范遗传学检测对先心病的精准临床诊治和预后管理具有重要价值。本期刊发的“儿童先天性心脏病遗传学检测与临床应用专家共识(2025)”参考了国内外先心病遗传学检测研究进展和临床应用现状，从遗传学检测的指征、检测技术选择、遗传结果解读、临床决策的制订和遗传咨询等方面进行阐述，为临床医生提供临床实践指导性规范[3]。现对先心病的遗传学背景和遗传学检测及其临床应用价值进行介绍和述评。

一、先心病的遗传学背景及遗传学检测

先心病遗传学背景具有多样性，包括染色体异常、单基因缺陷和多基因缺陷。不同的遗传学病因导致不同的疾病表型，包括综合征型先心病和非综合征型先心病，后者又包括孤立性先心病和先心病合并心外器官畸形。综合征型先心病或先心病合并心外器官畸形更倾向于染色体异常或单基因缺陷，且新发遗传变异也更常见，而孤立性先心病则以多基因遗传形式多

见[4]。基于先心病人群的研究发现，12.3%的患者存在染色体异

常，大多为综合征型先心病或先心病合并心外器官畸形[5]。先心

病遗传学检测有助于了解遗传学致病信息，全面评估病情，制订更加精准的诊疗方案，从而进一步改善患者的预后。因此，先心病的遗传学诊断在国际上开展越来越普遍。

临床上常用的遗传学检测方法包括染色体核型分析、多重连接探针扩增技术、基因芯片和二代测序等，这些方法各有优缺点，适用范围也不尽相同

[3]。染色体核型分析用于检测10Mb以上的染色体异常，包括非

整倍体、大段染色体片段缺失或增加、染色体平衡易位，如21三体综合征、18三体综合征。多重连接探针扩增技术对染色体异常的分辨率更高，常用于诊断心血管相关综合征，如22q11.2微缺失综合征、Williams综合征等。与核型分析和多重连接探针扩增技术比较，基因芯片具有检测谱广、灵敏性高的特点，适合在全基因组层面分析染色体异常所致的先心病

[6];可以使遗传变异检出率提高12%~15%[7]。二代测序

对于单核苷酸变异、短片段插入或缺失变异、拷贝数变异等均有较高的检出率。有研究对产前完成染色体核型分析和基因芯片检测呈阴性的先心病患儿进行了全外显子测序，发现遗传变异的检出率为12.7%[8]。但由于全外显子测序成本较高，且对检测出的大量变异解读费时，因此，临床上常用靶向二代测序针对已知先心病相关基因进行遗传学检测。

然而先心病的遗传病因复杂、临床亚型繁多，因此在选择遗传学检测时，

既不建议盲目检测，但也不能忽视潜在的遗传病因；同时应充分考虑不同检测方法的优缺点，进行适当选择。有研究指出专业遗传学人员加入先心病遗传学检测应用，可以更加准确地选择检测手段，提高遗传变异的检出率[9],说明规范遗传学检测的重要性。

随着遗传学检测的应用不断增加，在先心病患者中发现了越来越多的遗传变异。因此，应根据对先心病不断深入的理解来确定这些变异的临床意义。目前普遍采用美国医学遗传学和基因组学会提出的遗传变异分类方法，该方法将变异分为致病、可能致病、意义不明、可能良性和良性5种。证据

不足或良性与致病标准相互矛盾的变异可被分类为意义不明[10],

这是遗传学检测分析的难点。相关的遗传变异可以采用公共数据库寻找是否有相同表型-基因型的患者、人工智能算法模型分析致病性和患者来源干细胞基因编辑后分析表型能否挽救等方法，进行致病性分析，形成遗传学报告。

二、先心病遗传学检测的临床价值

通过遗传学检测发现先心病患儿的遗传变异，可以明确先心病相关的遗传背景，对于精准治疗和预后评估及管理具有重要参考意义。研究表明，7q11.23缺失导致的Williams综合征，可能增加手术时麻醉相关不良事件发生[11];HIF-1基因变异可影响发绀型先心病患儿的心功能以

及法洛四联症术后右心室纤维化[12];MYH6基因变异可影响左

心发育不良综合征术后病死率[13];SOX17基因变异增加先心病

术后并发肺动脉高压的风险[14]。另一方面，基因检测也可用于预测治疗效果，例如70%~90%的Marfan综合征患者可以检测到fibrillin