药物合成反应第二章烃化反应.pptVIP

利用亚磷酸二酯与伯胺反应，对氮封锁使其上只剩一个氢，再与卤代烃烃化、水解，制得仲胺.01亚磷酸二酯法02兴斯堡反应法03由醇制备的鏻鎓盐可与伯胺反应得仲胺鏻鎓盐与仲胺作用得叔胺(8)鏻鎓盐法卤代烃为烃化剂01原甲酸乙酯为烃化剂02碱金属催化烃化03脂肪伯醇为烃化剂04羧酸酰胺及苯磺酰胺法05还原烃化法06乌尔曼反应07二、芳香胺的N-烃化应用特点：乌尔曼反应由于卤代芳烃活性低，又有位阻，不易与芳伯胺反应。加入铜盐作为催化剂，与无水碳酸钾共热，可生成二芳胺及其同系物，此反应称为乌尔曼反应。例：氯灭酸、氟灭酸的合成杂环胺的N-烃化卤代烃为烃化剂还原烃化法多个氮原子的选择性烃化相转移烃化反应节约溶剂用碱金属氢氧化物水溶液代替醇盐、氨基钠、氢化钠及金属钠等反应快而条件温和，后处理较容易提高反应的选择性，抑制副反应，提高收率等原理：相转移催化剂作用：使一种反应物由一相转移到另一相中，促使一个可溶于有机溶剂的底物和一个不溶于此溶剂的离子型试剂两者之间发生反应。相转移催化反应具备形成离子对的条件，即结构中含有的阳离子部分便于与阴离子形成有机离子对，或者能与反应物形成复合离子。有足够的碳原子，以便形成的离子对具有亲有机溶剂的能力。稳定并便于回收R的结构位阻应尽可能小，R基为直链居多03010204相转移催化剂的要求常用的相转移催化剂季铵盐类催化剂英文缩写名催化剂英文缩写名(CH3)4NBr(C3H7)4NBr(C4H9)4NBr(C4H9)4NI(C4H9)4NCl(C2H5)3C6H5CH2NCl(C2H5)3C6H5CH2NBr(C4H9)4NHSO4TMABTPABTBABTBAITBACTEBACTEBABTBAHS(C8H17)3NCH3ClC6H13N(C2H5)3BrC8H17N(C2H5)3BrC10H21N(C2H5)3BrC12H25N(C2H5)3BrC16H33N(C2H5)3BrC16H33N(CH3)3Br(C8H17)3NCH3BrTOMACHTEABOTEABDTEABLTEABCTEABCTMABTOMAC冠醚类也称非离子型相转移催化剂，它具有特殊的复合性能聚乙二醇脂肪醚01聚乙二醇烷基苯醚02折叠成不同大小的螺旋型结构，与不同直径的金属离子复合03“三相催化”是新的合成技术，优点：固相催化剂可在反应结束后过滤除去，操作简单，可回收套用，分离纯化简便等。04聚醚类1溶剂的选择2催化剂的选择季铵盐上烷基的大小与催化效果影响很大3．催化剂用量一般在0．5~10%之间4其他因素：搅拌加水量等影响因素O-烃化反应可用NaOH水溶液在季铵盐为催化剂的条件下进行也被用来制备多种酚醚N-烃化反应N-烃化嘌呤，制备抗病毒类药物芳烃的烃化：傅克反应炔烃的C-烃化格氏试剂的C-烃化羰基化合物α-位的C-烃化01第四节碳原子上的烃化反应02芳烃的烃化：傅克反应反应通式烃化剂:卤代烃、烯、醇、醚、酯芳烃:芳环、芳杂环催化剂:路易斯酸-AlX3,ZnCl2,FeCl3,SnCl4;质子酸-HF,H2SO4,H3PO42.反应机理碳正离子对芳环亲电进攻碳正离子来自卤代烃与路易斯酸的络合物影响因素(1)烃化剂结构的影响(RX)当X相同时RCH=CH2CH2X≈PhCH2X(CH3)3XR2CHXRCH2XCH3X一般来说,卤代芳烃不反应当R相同时RFRClRBrRI对催化剂量的影响卤代烃和烯只需要催化量的AlCl3醇需要大量的催化剂芳环结构的影响(ArH)有供电基取代的芳烃＞无供电基取代的芳烃引入一个烃基后更易发生烃化反应，但要考虑立体位阻多卤代苯、硝基苯以及单独带有酯基、羧基、腈基的吸电子基团，不发生傅克反应，可作为反应溶剂，但连有供电子基后可发生反应羟基、烷氧基、氨基可以与催化剂络合，降低催化剂的活性，也使给电子基失去给电子能力，傅克反应无应用价值。催化剂及其催化活性路易斯酸活性大于质子酸路易斯酸：AlBr3AlCl3SbCl5FeCl3TeCl2SnCl4TiCl4TeCl4BiCl3ZnCl2质子酸：HFH2SO4P2O5H3PO4甲苯与乙酰氯反应的活性烃化剂结构对催化剂活性的影响3.影响因素(3)催化剂的影响其他酸性物质的影响烯为烃化剂，无水HCl有利于反应