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蛋白质纳米颗粒在疫苗研发中的应用

【摘要】蛋白质纳米颗粒作为抗原展示载体，与天病原体大小相似，能够有效帮助抗原提高

其稳定性和免疫原性。临床试验研究表明，蛋白质纳米颗粒可被应用于新型疫苗的开发。此

文对蛋白质纳米颗粒疫苗的免疫学特性，以及蛋白质颗粒在疫苗研发中的应用进行综述，旨

在为蛋白质纳米颗粒的进一步研究提供参考。

【关键词】蛋白质纳米颗粒;病毒样颗粒;铁蛋白;SpyTag/Spycatcher系统

接种疫苗是预防疾病感染最有效的方法之一,常见疫苗包括减毒活疫苗、灭活疫苗、重组亚

单位疫苗等［1］,但部分研发策略还存在问题，如重组亚单位疫苗虽成分明确、安全性高，

但往往缺乏病原体相关分子模式而无法高效诱导APc成熟，需要佐剂提高免疫原性,激活机

体适应性免疫应答［2］。

随着纳米技术的发展，脂质体、微粒、无机和聚合物、蛋白质等均能够被制成纳米颗粒,

高效递送药物或诊断试剂到靶点［3-4］o纳米颗粒大小适宜、表面可修饰，可以增强疫苗抗原

在机体内的渗透性和半衰期，提高递送率［5］。目前基于纳米颗粒的靶向治疗与诊断被广泛应

用［6-8］,其中蛋白质纳米颗粒已能获取清晰的原子级晶体结构,且能够在结构和基因上被操

纵。基于此，研究者提出了将亚单位疫苗的抗原分子结合在蛋白质纳米颗粒表面形成与病原

体相似的多价分子模式，以实现对免疫系统的有效刺激，成为新的疫苗研发策略［9］o

1蛋白质纳米颗粒疫苗的免疫学

1.1免疫刺激

纳米颗粒疫苗能够增强淋巴运输、增加APc在淋巴结中的捕获以及通过多价受体交联增

加抗原特异性B细胞的活化［10］o蛋白质纳米颗粒疫苗中抗原能够自组装成寡聚的病毒样颗

粒(virus-likeparticle,vLP),具有良好的免疫原性［11］,对于一些抗原无法自组装成纳

米颗粒的亚单位疫苗，可通过将这些抗原附着到寡聚的蛋白纳米颗粒上来完成自组装。

纳米颗粒疫苗主要在次级淋巴器官中诱导适应性免疫应答，皮下或肌内注射后，通过淋

巴引流或免疫细胞来介导疫苗抗原从注射部位到淋巴结(lymphnode,LN)的运输。对于直接淋

巴引流，疫苗颗粒的相对分子质量和尺寸至关重要。直径在10^200nm范围内的纳米颗粒可通

过淋巴管内皮细胞连接处直接扩散进入淋巴管向LN输送[12],最佳尺寸约为40nm[13]o小

于10nm的分子会扩散到血液中进行全身循环，较大的颗粒倾向于在注射部位附近积存，需要

特化细胞如树突状细胞携带进入淋巴系统，大约24h才能到达LN[U,14]o因此，直径10~20

Onm的蛋白质纳米颗粒能够快速进入淋巴结，刺激免疫系统。

1.2免疫加强

在纳米颗粒表面密集展示抗原通常可以有效增加免疫原性[15],如肽抗原在体内因缺乏

重复表位会被快速清除，导致体液应答较差，而在颗粒支架上多聚化时会产生强烈的抗原特

异性抗体应答[16]o蛋白质纳米颗粒还可以增加抗原的稳定性并保持所需的表位构象，如HI

V包膜蛋白Env三聚体与自组装蛋白支架的融合已被成功应用于确保抗原折叠成正确的构象。

纳米颗粒还可以作为多价抗原展示平台，以高度有序的方式在表面呈现抗原的多个拷贝，可

以同时结合多个B细胞抗原受体，增加亲和力，从而诱导更强的B细胞活化[17]o

预防性疫苗的有效性取决于能否产生持久的T细胞依赖的IgG抗体应答。APC对抗原的

呈递取决于抗原相关的特异性，包括大小、形状、表面电荷、亲水性以及受体之间的相互作

用[18]o其中抗原的大小是影响APC有效吸收的重要因素，纳米颗粒具有带电荷、疏水或受

体相互作用特性的大表面,这导致APC与抗原颗粒的相互作用比与可溶性蛋白质的相互作用

更好[12]。通过将抗原附着在纳米颗粒上，使疫苗增加到最佳尺寸范围,提高了APC的有效摄

取[19],更多地呈递抗原以激活Tho

1.3免疫靶向

蛋白质纳米颗粒还可以被应用于开发免疫逃逸病原体的疫苗，例如HIV、流感和疟疾等

疫苗［7］。部分病毒特异性抗体(一般多为非中和抗体)与病毒结合后,可通过其Fc段与某些

表面表达FcR的细胞结合从而介导病毒进入这些细胞，从而增强了病毒感染性的过程，其中H

IV和登革热病毒特异性抗体存在抗体依赖性增强作用。为了避免这一不良反应，研究者从抗

原中分离出中和表位并将其构建于蛋白质纳米颗粒表面，可以增加抗原的呈递作用，从而产

生强烈的中和性体液免疫应答［20］o除了中和表位之外，在蛋