外源化学物致癌作用课件.pptVIP

短期致突變試驗①基因突變試驗：Ames試驗②染色體畸變試驗：體外細胞系細胞遺傳學分析，小鼠骨髓微核子試驗，大鼠骨髓染色體畸變試驗;③原發性DNA損傷：DNA加合物，鏈斷裂，DNA修復誘導，SCE試驗；④體外細胞轉化試驗第四節有關化學致癌的分子事件一、端粒調控細胞永生化有關端粒及端粒酶活性與癌的關係的研究是國內外文獻的熱點端粒是真核細胞染色體末端的一種特殊結構，由端粒DNA和端粒蛋白質組成正常機體細胞DNA的端粒隨著DNA每複製一次，染色體末端就有明顯縮短，當縮短到一定長度時細胞將停止增殖並死亡癌細胞和永生化細胞則可維持其端粒長度細胞永生化是癌變的必經途徑，所有腫瘤細胞都具備無限分裂的特徵這是因為癌細胞和永生化細胞以及生殖細胞等表達一種重要的核糖蛋白(ribonucleoprotein)酶即端粒酶端粒酶的RNA和蛋白成分對端粒DNA的合成很重要，它可維持端粒的長度而使細胞永生化或成癌輻射或化學物作用後，細胞分裂次數限制機制和DNA檢查-自毀機制失靈，導致細胞具有無限分裂生長的能力大量研究證實人體大多數癌和其他的惡性腫瘤中均能檢測到端粒酶活性Shay等總結3500例惡性腫瘤及其對照的端粒酶活性，90%以上的惡性腫瘤表達端粒酶活性而相應的良性腫瘤則為陰性或僅有少數陽性端粒酶活性強的腫瘤有小細胞肺癌、胃癌、結直腸癌、肝細胞癌、胰腺癌、乳腺癌、宮頸癌、卵巢癌、前列腺癌、膀胱癌、皮膚鱗癌和基底細胞癌、神經母細胞瘤和高度惡性的淋巴瘤等端粒酶的陽性表達不僅與腫瘤的良惡性有關，而且可能與腫瘤分化、復發和轉移有關，因而許多學者認為端粒酶活性可以作為惡性腫瘤的標誌和預測預後的指標由此設想用抑制端粒酶活性的方法將有可能達到抑制惡性腫瘤生長的目的，為腫瘤的基因治療開闢新的前景二、細胞週期調控紊亂細胞週期(cellcycle)是細胞生命活動的基本過程,指從細胞分裂結束開始,到下一次細胞分裂結束為止的過程,DNA合成和細胞分裂是細胞週期的兩個主要事件。Cyclin、CDK、CKI是細胞週期調控的內源性分子,三者在細胞週期中相互協調並與細胞信號轉導通路之間形成複雜的調控網路,與細胞增殖、細胞分化及細胞凋亡相關聯。現發現腫瘤中存在相應基因的突變和表達失調,如p53這些改變直接、間接導致細胞週期紊亂,與腫瘤發生密切相關,是分子遺傳學和腫瘤生物學研究的熱點。三、細胞凋亡與腫瘤發生

細胞凋亡(Apoptosis)是指為維持內環境穩定，由基因控制的細胞自主的有序的死亡。細胞凋亡與細胞壞死不同，細胞凋亡不是一件被動的過程，而是主動過程，它涉及一系列基因的啟動、表達以及調控等的作用，它並不是病理條件下自體損傷的一種現象，而是為更好地適應生存環境而主動爭取的一種死亡過程。細胞凋亡及組織的變化與壞死有明顯的不同凋亡細胞的形態學變化

細胞凋亡往往涉及單個細胞，即便是一小部分細胞也是非同步發生的首先出現的是細胞體積縮小，連接消失，與周圍的細胞脫離，然後是細胞質密度增加，線粒體膜電位消失，通透性改變，釋放細胞色素C到胞漿，核質濃縮，核膜核仁破碎，DNA降解成為約180bp-200bp片段；胞膜有小泡狀形成，膜內側磷脂醯絲氨酸外翻到膜表面，胞膜結構仍然完整，最終可將凋亡細胞遺骸分割包裹為幾個凋亡小體，無內容物外溢，因此不引起周圍的炎症反應，凋亡小體可迅速被周圍專職或非專職吞噬細胞吞噬細胞壞死的形態學變化

細胞壞死(necrosis)是細胞受到強烈理化或生物因素作用引起細胞無序變化的死亡過程。表現為細胞脹大，胞膜破裂，細胞內容物外溢，核變化較慢，DNA降解不充分，引起局部嚴重的炎症反應腫瘤的發生是由於凋亡受阻所致惡性轉化的腫瘤細胞是因為失控生長，過度增殖，從細胞凋亡的角度看則認為是腫瘤的凋亡機制受到抑制不能正常進行細胞死亡清除的結果腫瘤細胞中有一系列的癌基因和原癌基因被啟動，並呈過度表達狀態。這些基因的啟動和腫瘤的發生發展之間有著及為密切的關係誘導細胞凋亡的內源性因素內源性的因素包括細胞凋亡誘發機制（如Ｆas配體、腫瘤壞死因數等）的啟動和抑制機制（生長因數、激素、受體因數等增殖性因數）的失活。癌基因中一大類屬於生長因數家族，也有一大類屬於生長因數受體家族，這些基因的啟動與表達，直接刺激了腫瘤細胞的生長，這些癌基因及其表達產物也是細胞凋亡的重要調節因數許多種類的癌基因表達以後，即阻斷了腫瘤細胞的凋亡過程，使腫瘤細胞數目增加，因此，從細胞凋亡角度來理解腫瘤的發生機制，是由於腫瘤細胞的凋亡機制，腫瘤細胞減少受阻所致。內源性的因素包括細胞凋亡誘發機制（如Ｆas配體、腫瘤壞死因數等）的啟動和抑制機制（生長因數、激素、受體因數等增殖性因數）的失活。因此，通過細胞凋亡角度和機制來設計對腫瘤