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温故而知新;临床前研究之

药理毒理学研究1;

化学药物的药理、毒理研究

;第一节主要药效学P109;药效学研究-体内研究;TheresultofinhibitoryexperimentofDX1onLeweissolidtumorinmice(X±SD);第二节一般药理学研究;

目的：侧重观察心血管、呼吸、精神神经系统，

根据药物特点增加有关系统的观察

剂量设置：参考主要药效剂量，一般2-3个剂量

给药途径：拟临床途径或载体研究

动物：尽量使用清醒动物;可考虑免做安全性药理研究的

药理作用较明确的局部用药，如皮肤、眼科（全身分布少）

细胞毒类的药物（用于治疗晚期癌症病人）

生物技术产品，有高特异性结合受体靶点，可减免。若为创新的治疗类型的生物技术产品和/或这些产品没有高特异性受体结合的靶点应考虑做。

;

急性（单次给药）毒性

;指动物单次给药后引起50％动物死亡的剂量。

LD50值的意义是：LD50越小表示药物的急性毒性越大。

动物：小鼠、大鼠等

动物与分组：一般5组；每组10只雌、雄各半。试验前禁食

给药途径：临床给药途径；观察14天，进行大体解剖观察，如有改变-病理检查;LD50试验的做法;该试验多用于中药和毒性较小的其它药物研究

指药物以最高浓度和最大容积的给药，剂量可能并未达到最大耐受的剂量，所以该剂量被称为最大给药量。

具体要求可参照最大耐受量试验。

低毒药物，口服给药：5g（或ml）/kg

动物数一般≥5只，大鼠禁食一夜，小鼠禁食4－6小时，观察14天，如无死亡，则无必要进行更高剂量；如动物在5g/kg出现死亡，可选择较低剂量;

长期（重复给药）毒性

;l????动物的种类

常用大鼠和犬或敏感动物。创新药一般2种以上，雌雄各半。生物制品多用大鼠和猴（种属特异性可特殊）

l??动物的年龄与数量

大鼠试验3月内：6-8周龄；3月：5-6周龄

犬：一般选用性成熟的，6-10月；猴：3.5-4.5年；根据试验周期长短确定每组动物数。;原则：试验结束时小动物每组动物数应满足统计学要求；

大动物的数应满足毒理学评价要求；

一般大鼠为10-30只，雌雄各半；犬、猴至少雌、雄各3只；毒性大、周期长数量应增加，考虑恢复期数量。;给药时间与频率

-临床给药周期的3-4倍。反复、长期或植入的药，按最长给药时间，即啮齿—6月；非啮齿—9月

-连续给药、周期短-每天给药；1个月-6天/周

-每天给药时间应一致

-保证动物摄入量的准确性

中药如给药体积大，可将药物分成2次/日

-不提倡采用掺食给药，除非有稳定性、均一性;给药途经

拟订的临床给药途径

替代途径

给药剂量与容积

给药剂量应根据不同毒性的试验要求

根据动物体重增长调整

给药容积不宜过大;给药剂量

一般3个给药剂量组

毒性较大，安全范围较窄：考虑3组

原则：高剂量-动物应出现毒性和个别死亡（20%）

低剂量-等于或略高于有效剂量，无毒性

中剂量-介于以上两者之间，轻微毒性;对照组的设置

-通常给药组和对照组的动物数应基本相等

-对照组可根据试验方案的具体要求和研究目的设立

阴性对照组、溶媒对照组、假手术对照组;观察指标

一般体征、饮食、体重变化；血尿常规、血液及血液生化指标、心电图，脏器/体重系数、重要组织器官的肉眼和病理组织学观察、死亡情况。应记录毒性症状出现、减轻或消失的时间。体重和进食量每周测1-2次。

周期3月的，1/3动物检查中期主要指标；

如发现异常可适当增加检查次数。;三致实验;1微核试验;2Ames试验;..

....

..;依赖性实验;非临床药代动力学试验;下次是分析讨论课，题目如下：;谢谢！

;1、Geniusonlymeanshard-workingalloneslife.(Mendeleyer,RussianChemist)?天才只意味着终身不懈的努力。20.8.58.5.202011:0311:03:10Aug-2011:03

2、Ourdestinyoffersnotonl