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丙磺舒共晶的制备表征、理化性质及其质量标准的研究

摘要

Cocrystal/

共晶（）是由两种或两种以上不同的分子和或离子化合物按照一定的

化学计量比通过非共价键相连形成的单相结晶固体，它既不是盐也不是简单的溶剂

ActivePharmaceuticalIngredient,API

化物，该技术可以在不改变活性药物成分（）共

价结构或不添加多种辅料的前提下改善药物溶解度、固有溶出速率、渗透性、吸湿

稳定性等理化性质，这有利于提高药物的生物利用度，改善低溶解度药物的成药性，

同时共晶的形成能提供稳定的新固体形式，延长专利保护期限。近年来药物共晶技

术已成为难溶性药物新药研发领域的重要课题。

丙磺舒（Probenecid,PRO）可以抑制尿酸盐在肾小管的主动再吸收，增加尿酸

盐的排泄，减少关节的损伤，也可以促进已形成尿酸盐的结晶溶解，是治疗高尿酸

血症的常用药物。丙磺舒属于生物药剂学（BiopharmaceuticsClassificationSystem,

BCSⅡ

）类药物，存在溶解度低的问题，进而导致其生物利用度低，限制其口服制剂

在临床上的应用。本研究旨在利用共晶技术筛选具有新结构的丙磺舒共晶，改善丙

磺舒水中溶解度，以期进一步提高生物利用度。同时制订丙磺舒共晶质量标准（草

案），填补丙磺舒共晶质量标准研究的空白，为丙磺舒共晶新药研发的质量控制奠

定基础。

依据氢键设计规则，通过超声辅助溶剂挥发法、降温结晶法、研磨法三种方法，

选择实验室24种共晶配体（CocrystalFormers,CCFs）在不同有机溶剂中进行筛选，

-1,2-4-PRO-BPE

在乙腈中合成丙磺舒二（吡啶基）乙烯（）共晶，在甲醇、乙腈中

-PRO-INA

合成丙磺舒异烟酰胺（）共晶。

1ThinLayerChromatography,

应用以下表征技术确证共晶的形成：（）薄层色谱法（

TLCCCF2Differential

）表明产物含有丙磺舒和两种成分；（）差示扫描量热法（

ScanningCalorimetry,DSCCCF

）发现产物具有不同于丙磺舒、、混合物的新熔融峰，

初步表明共晶形成；（3）热重分析法（ThermogravimetricAnalysis,TGA）表明产物

热稳定性较好；（4）X射线粉末衍射（PowderX-rayDiffraction,PXRD）图谱表明

新晶相形成；（5）单晶X射线衍射（SingleCrystalX-rayDiffraction,SCXRD）分

析技术对丙磺舒-1,2-二（4-吡啶基）乙烯共晶进行详细的结构分析，证明丙磺舒的

羧酸与1,2-二（4-吡啶基）乙烯的吡啶环按照2:1的比例通过氢键相连，并将该共晶

单晶数据上传剑桥晶体结构数据库（CambridgeStructuralDatabase,CSD）CCDC号：

2241599；（6）Hirshfeld表面分析（HS）结果表明丙磺舒和1,2-二（4-吡啶基）乙

烯通过氢键和π···π相互作用连接；（7）扫描电子显微镜（ScanningElectron

Microscope,SEM）观察到产物相比于丙磺舒、CCF形态发生变化；（8）傅里叶变

I

换红外光谱分析（FourierTransform