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甲磺酸萘莫司他抗凝在连续性肾脏替代治疗的应用进展

现有抗凝剂可能存在相应的使用禁忌和副作用，以致于无抗凝连续性肾脏替代治疗(continuousrenalreplacementtherapy，CRRT)仍很常见。甲磺酸萘莫司他(nafamostatmesylate，NM)半衰期短，能降低危重患者血液净化时出血风险，在韩国和日本被广泛应用于体外循环回路抗凝。然而，NM抗凝的标准处方、有效剂量、监测方法等尚未形成共识。

连续性肾脏替代治疗(continuousrenalreplacementtherapy，CRRT)能够在不影响血流动力学稳定性的情况下，清除溶质、调节体温、控制容量负荷、纠正酸碱失衡等。研究发现CRRT是75%以上危重患者的初始肾脏替代治疗方式。CRRT时，血液接触体外循环回路非生物表面，使体外循环回路凝血成为最常见的并发症。有效抗凝能预防体外循环回路过早凝血，维持回路通畅，平衡凝血和出血风险，减少并发症。目前，最常用的抗凝处方是局部枸橼酸抗凝(regionalcitrateanticoagulation，RCA)和全身普通肝素抗凝(unfractionatedheparin，UFH)，都存在相应的使用禁忌证和副作用。尤其对伴有出血高风险重症患者来讲，CRRT抗凝治疗更是一项挑战。甲磺酸萘莫司他(nafamostatmesylate，NM)半衰期短，出血风险低，常用作CRRT抗凝。它也存在价格昂贵，容易发生不良反应等局限性，并且国内尚缺少相关临床研究。

本文通过总结NM在CRRT中的作用机制、使用方法、抗凝疗效、局限性等，为后续临床研究提供参考。

1作用机制

NM化学名称6-脒基-2-萘基-4-胍基苯甲酸酯二甲磺酸盐，是一种合成的丝氨酸蛋白酶抑制剂，最初用于治疗胰腺炎。它能抑制凝血酶、凝血因子(IIa、VII、VIIa、Xa、XIIa)、血小板活化、激肽释放肽-激肽系统、补体系统(C1r、C1s)和脂多糖诱导一氧化氮产生。NM没有特效的拮抗剂，但是半衰期短(8min)，在体内很快被肝脏中的羧酸酯酶分解，不会在体内蓄积。另外，NM相对分子质量小(539.58)，能被CRRT清除，仅在体外循环回路局部抗凝，降低全身反应。鉴于上述条件，1989年，NM在日本上市，用于CRRT患者抗凝治疗，特别是出血高风险CRRT患者。研究表明日本危重症患者血液净化时，84.3%患者使用NM作为抗凝剂，远高于UFH(11.5%)。不仅如此，NM还用于治疗弥散性血管内凝血，同时具有抗病毒、抗肿瘤、神经保护等作用。

2使用方法

NM需要现配现用，常用5%葡萄糖注射液作为溶剂，如5%葡萄糖注射液1ml：NM20mg(Futhan?，韩国)，溶解方法应以药物说明书为准。避免使用生理盐水或含无机盐类的溶液作为溶剂，以防出现沉淀或析出结晶。一般情况下，按照上述方法将NM20mg溶解，再与生理盐水500ml混均，预充体外循环回路。CRRT时，NM经滤器前持续注入体外循环回路，起始量以20mg/h多见。通过监测患者活化凝血时间(activatedclottingtime，ACT)(80～150s)或活化部分凝血活酶时间(activatedpartialthromboplastintime，APPT)(未推荐安全范围)，动态调整NM量，滤器使用寿命22.0～25.5h，出血发生率4.0%～6.6%。有研究认为监测ACT、APTT不能反映NM抗凝效果。NM抗凝属于剂量依赖，但最佳剂量尚未确定，一般维持在10～30mg/h。换言之，NM抗凝的有效剂量或监测方法，尚未达成统一。体外试验表明聚乙烯亚胺包覆聚丙烯腈(acrylonitrileandmethallylsulfonatecopolymer，AN69ST)膜对NM的吸附力高于聚苯乙烯(polysulfone，PS)膜、聚甲基丙烯酸甲酯(polymethylmethacrylate，PMMA)膜、三醋酸纤维素(cellulosetriacetate，CTA)膜，聚酯(polyester-polymeralloy，PEPA)膜高于聚砜膜。1项回顾性体内研究通过监测滤器出口端NM浓度和ACT值，间接评价不同膜材料对NM的吸附力，结果显示尽管AN69ST组NM给入剂量高于非AN69ST组(NM剂量中位数：29mg/h比12mg/h，P＜0.001)，但是前者ACT值低于后者(ACT中位数：159s比199s，P＜0.001)，说明AN69ST膜对NM吸附力更强。体外试验也显示AN69ST组滤器出口端NM浓度低于非AN69ST组。综上所述，不同膜材料对NM吸附力不同，CRRT时，可追加相应的NM首次剂量，建议提高滤器后NM浓度，预防静脉壶凝血。上述体外试验均是小样本研究，所