细菌的耐药性及耐药机制 (2).ppt

2、抗菌药物作用靶位的改变抗菌药物作用靶位的结构发生细微变化，使之与抗菌药物的亲和力降低；靶位的过度表达或缺失；产生新的靶酶（靶位）；第30页，共55页，星期日，2025年，2月5日对β内酰胺类药物的耐药：PBPs的变化对喹诺酮类抗生素的耐药：DNA螺旋酶、拓扑异构酶IV变构。对氨基糖苷类药物的耐药：核糖体30S亚基或50S亚基的靶位点发生改变。对磺胺类药物的耐药：二氢叶酸合成酶或二氢叶酸还原酶与磺胺类药物亲和力降低，或靶位酶的合成量增加。第31页，共55页，星期日，2025年，2月5日靶位改变－－β内酰胺类抗生素耐药：正常PBPs：PBP1，PBP2，PBP3，PBP3’，PBP4PBP2aPBP-2’MRSA表葡菌PBP1a/1bPBP2a/2x/2b肺炎链球菌5种相似PBP肠球菌第32页，共55页，星期日，2025年，2月5日3、细菌通透性的改变

—抗菌药物的渗透障碍原来允许某种抗菌药物通过的孔蛋白通道关闭或消失，或产生新的蛋白阻塞了孔，抗菌药物无法进入细菌内发挥作用。主要见于G－菌。G－杆菌外膜对青霉素G有天然屏障作用对广谱青霉素类、头孢菌素类的耐药；对氨基甙类耐药；对四环素耐药。第33页，共55页，星期日，2025年，2月5日4、主动外排机制细菌外膜上特殊的药物主动外排系统可对抗菌药物的主动泵出（需能量）由外膜通道蛋白、融合蛋白和胞质膜外排蛋白构成。产生多重耐药性,主要对β-内酰胺类，大环内酯类，四环素类、氯霉素类及喹诺酮类耐药在G－菌多重耐药性中起的重要作用。第34页，共55页，星期日，2025年，2月5日多重耐药主动外排泵内膜转运体内膜膜融合蛋白第35页，共55页，星期日，2025年，2月5日5、细菌生物被膜的形成细菌生物被膜细菌菌膜的形成机制细菌菌膜的耐药性机制第36页，共55页，星期日，2025年，2月5日细菌生物被膜的形成第37页，共55页，星期日，2025年，2月5日细菌生物被膜（biofilm,BF）BF是存在于液体环境中被膜样的细菌群落。由附着于实体表面的细菌细胞及由其自身分泌的含水聚合性基质包裹形成的细菌群落。是一种在液体环境中与游走细胞相对应的细菌群体存在形式。在自然界细菌多以生物被膜存在，可吸附于惰性或活性实体表面，如机体粘膜或生物医学材料表面。第38页，共55页，星期日，2025年，2月5日细菌生物被膜的耐药性机制

研究显示细菌生物被膜对抗生素的抗性比浮游菌显著提高。第39页，共55页，星期日，2025年，2月5日细菌生物被膜的耐药性机制

生物被膜对抗生素的屏障作用，生物被膜内特殊的生态环境使细菌对抗菌药物敏感性降低，抗生素的活性减低。表型突变株和耐药株的形成。第40页，共55页，星期日，2025年，2月5日生物被膜（五）五第41页，共55页，星期日，2025年，2月5日三、细菌耐药性的遗传机制固有耐药性（intrinsicresistance）获得耐药性（acquiredresistance）产生的方式基因转移的方式基因转移的元件及介导的耐药第42页，共55页，星期日，2025年，2月5日（一）固有耐药的遗传机制有些微生物天然具有某些独特的结构或代谢，使其对药物不敏感。如支原体无细胞壁，对β-内酰胺类抗菌药物天然不敏感；常见革染氏阴性杆菌对氨苄青霉素耐药率为100％,其原因为该菌外膜上的孔蛋白通透性极低。第43页，共55页，星期日，2025年，2月5日（二）获得性耐药的遗传机制1.基因突变2.获得外源基因第44页，共55页，星期日，2025年，2月5日耐药突变株的形成是自发突变加上药物选择的结果。突变若发生在染色体上，则可代代相传。突变若发生在质粒上，则可广泛传播。1.基因突变第45页，共55页，星期日，2025年，2月5日2、外源耐药基因的获得—可传递的耐药性R质粒转座子整合子与细菌耐药相关的DNA片段。它们可介导耐药基因在细菌间转移和交换。第46页，共55页，星期日，2025年，2月5日可在基因组中改变自身位置携带耐药性基因等。利于细菌间耐药基因交换。抗性基因转座子（transposon,Tn）染色体质粒第47页，共55页，星期日，2025年，2月5日耐药决定子耐药转移因子R质粒的接合在细菌耐药性播散中发挥重要作用第48页，共5