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靶向CCL2-CCR2轴治疗卵巢上皮性癌的研究进展

【摘要】CC趋化因子配体2(CCL2-CC趋化因子受体2(CCR2轴是由CCL2

及其受体CCR2组成的一个与细胞迁移和细胞间相互作用密切相关的耦联分子对,

在肿瘤微环境中的多种免疫细胞表面广泛表达，对免疫反应的调控起着重要的作

用。近年来的研究发现，CCL2-CCR2轴是卵巢上皮性癌(卵巢癌发生、发展

过程中重要的信号轴，其异常表达对卵巢癌细胞的增殖、侵袭、转移等恶性生物

学行为起到调控作用，同时与卵巢癌抑制性免疫微环境的形成密切相关。已有多

项研究探索靶向CCL2-CCR2轴的药物在治疗包括卵巢癌在内的多种难治性实体

瘤中的潜力，可喜的是这些研究显示，靶向CCL2-CCR2轴的药物在多种实体瘤

中展现出显著的抗肿瘤效果，增强了免疫反应，为改善卵巢癌的免疫治疗提供了

新的策略。

免疫治疗是继手术、化疗、放疗、肿瘤靶向治疗后的新一代肿瘤治疗手段。

然而，卵巢上皮性癌(卵巢癌的免疫治疗效果欠佳，考虑与其抑制性免疫微环

境相关。研究发现，CC趋化因子配体2(CCmotifchemokineligand2,CCL

2-CC趋化因子受体2(CCmotifchemokinereceptor2,CCR2轴不仅参

与卵巢癌的发生和发展，还可将免疫抑制细胞募集到肿瘤微环境中形成抑制性免

疫微环境。因此，CCL2-CCR2轴在卵巢癌及其抑制性免疫微环境中的作用已成

为研究热点。本文就CCL2-CCR2轴在卵巢癌抑制性免疫微环境中的作用、靶向

CCL2-CCR2轴的可行性及未来应用前景作一综述，以期为改善卵巢癌免疫治疗

效果提供新的思路。

、CCL2-CCR2轴的概述

趋化因子是在肿瘤发展中促进肿瘤细胞迁移和细胞间信息传递的一类小分

子细胞因子，根据其N端半胱氨酸的排列方式不同可分为C、CC、CXC、CX3C4

个主要亚家族，并通过G蛋白耦联跨膜有选择性地作用于靶细胞的相应受体［1］。

趋化因子除了介导肿瘤和抗肿瘤反应之间的平衡起到趋化剂的作用外，还参与肿

瘤细胞生长、血管生成和转移等相关过程［2］。人类首次发现的CC亚家族的趋

化因子为CCL2,又称单核细胞趋化蛋白1［3］,是一种由肿瘤细胞和肿瘤微环

境中的基质细胞产生的多功能因子，可以通过趋化作用直接将单核细胞和免疫细

胞吸引到特定部位，也可以通过对肿瘤相关巨噬细胞(tumor-associatedmac

rophages,TAM的趋化作用形成肿瘤转移前微环境，为肿瘤细胞的定植提供适

宜的环境［4］o外源性CCL2已被证明可以通过有丝分裂原活化蛋白激酶(MAP

K信号通路促进卵巢癌细胞的增殖［5］。CCR2是一种G蛋白耦联受体，包括C

CR2A和CCR2B两个亚型，表达于树突状细胞、单核细胞、T淋巴细胞等多种免疫

细胞表面［6］。CCL2与CCR2结合后有助于肿瘤细胞发生上皮-间质转化(epi

thelial-mesenchymaltransition,EMT＞肿瘤细胞外渗以及肿瘤细胞定植［7］,

还可以激活磷脂酰肌醇3激酶(PI3K/蛋白激酶B(Akt、MAPK激酶(MEK/

细胞外信号调节激酶(ERK等信号通路，促进肿瘤细胞增殖、迁移及抗凋亡的

能力［8-9］o多项研究表明，CCL2-CCR2轴能够促进原发部位肿瘤细胞的增

殖，并刺激肿瘤细胞入侵周围组织，通过与肿瘤微环境相互作用进一步促使肿瘤

生长［10］O

二、CCL2-CCR2轴在卵巢癌抑制性免疫微环境中的作用

肿瘤的发生、发展与机体免疫系统密切相关，肿瘤微环境中免疫相关的各类

因子，总称为肿瘤免疫微环境［11］o研究表明，肿瘤细胞能够募集并激活免疫

抑制细胞，抑制淋巴细胞对肿瘤细胞的攻击，促进抑制性免疫微环境的形成，使

得肿瘤细胞能够逃避免疫系统的监控，促进肿瘤细胞的增殖［12-13］oCCL2

-CCR2轴在卵巢癌的肿瘤微环境中除了促进肿瘤细胞的增殖、迁移和侵袭外，

还能够激活免疫抑制细胞在该环境中的聚集，这种聚集形成了抑制性免疫微环境,

进一步促进肿瘤的发展［14-15］o

1.CCL2-CCR2轴与巨噬细胞：巨噬细胞根据功能特性可分为抗肿瘤特性的

经典活化巨噬细胞（Ml型）和促肿瘤特性的选择性活化巨噬细胞（M2型）［16］。

聚集在肿瘤微环境中的巨噬细胞又称