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慢性心衰新药研发现状及展望李淑梅吉林大学心血管病诊疗中心吉林大学白求恩第二医院引起心脏损伤、心力衰竭的因素一、心肌初始损伤因素心肌初始损伤因素是指引起心脏损伤的直接病因。1.心肌缺血：急、慢性缺血引起心肌细胞坏死（心肌梗死）、心肌损伤、晕厥、顿抑、冬眠、凋亡，使得缺血区域心肌细胞丢失和功能丧失，而非缺血区域心肌细胞负荷过重；2.血流动力学负荷过重：前负荷过重如心脏瓣膜关闭不全等，主要为离心肥厚；后负荷过重如高血压引起向心肥厚。3.心肌疾病：各种心肌病、心肌炎症等，引起心肌细胞丢失和功能丧失。上述各种原因的初始心肌损伤因素引起心肌结构和功能变化，导致心室泵血和（或）充盈功能低下。严重者直接引起急性心力衰竭；较轻者通过心脏重建、器官水平代偿，可以暂时维持心室泵血和（或）充盈功能，此时不激活神经内分泌；当通过心脏心脏重建、器官水平代偿，不能满足机体代谢需要时，则需要调动机体整体水平的代偿机制，即激活机体神经内分泌系统，其后果有2：暂时维持心脏泵血和（或）充盈功能，以满足机体代谢需要。长期则加快、恶化心脏重建和心肌损伤，促进心力衰竭的进展。二、心肌初始损伤后果三、继发心肌损伤因素：神经内分泌心脏器官水平代偿不全时则激活全身代偿因素参与完成代偿过程，例如：1）RASS系统2）交感神经儿茶酚胺系统3）多种细胞因子4）其他器官系统，例如肾脏等柏格森名言：“促进生长的因素也是促进衰老的因素”目前慢性心力衰竭的治疗四大基石中有三个是针对继发心肌损伤因素的：拮抗RASS系统、拮抗交感神经儿茶酚胺系统和利尿剂。临时增加心脏泵血和（或）充盈功能心肌损伤因素四、心力衰竭的促发因素凡是能够增加心脏负担、抑制心脏泵血和（或）充盈功能的因素都可作为心力衰竭的促发因素，这些往往是心力衰竭发展过程中附加的、而且是可以消除的因素。1）药物治疗缺乏依从性2）容量超负荷3）感染，特别是肺炎和败血症4）严重脑损害5）大手术后6）肾功能减退7）哮喘8）吸毒9）酗酒10）嗜铬细胞瘤11）高输出综合征，如：甲亢危象、贫血、分流综合征等12）急性心律失常（心动过缓、室速、室颤、房颤或房扑、或室上性心动过速）13）负性肌力药物，如维拉帕米、地尔硫卓B-阻滞剂等14）非甾体类抗炎药15）心肌缺血(通常无症状)包括心肌梗死。16)老年心脏急性舒张功能减退五、指导药物治疗的心力衰竭发病机制三大学说血流动力学：治疗原则是：改善血流动力学临床应用药物：强心、扩张血管、利尿神经内分泌学说：神经内分泌及细胞因子过度激活是导致心力衰竭的因素。治疗原则是：拮抗过度激活的神经内分泌及细胞因子。已经获得成功有：RAS系统、交感神经儿茶酚胺系统、利尿剂、BNP等。负荷心肌病学说：心力衰竭核心是心脏和/或心肌细胞负荷过重引起心肌病样改变，本质是能量饥饿。治疗原则是：改善能量代谢（如曲美他嗪）血流动力学治疗175018001850190019502000地高辛(WilliamWithering,1785)60年代初利尿剂70-80年代血管扩张剂非洋地黄正性肌力药物1987ACEI1995β受体阻滞剂1999醛固酮拮抗剂2003血管紧张素受体-1(AT-1)拮抗剂神经内分泌调节治疗心力衰竭药物治疗进展重组人脑利钠肽窦房结抑制剂(SHIFT研究:伊伐布雷定vs安慰剂.）重组人紐兰格林（recombinanthumanneuregulin-1,rhNRG-1）钙增敏剂—左西孟旦（Levosimendan）血管加压素受体拮抗剂托伐普坦(EVEREST研究）松弛素（Pre-RELAX-AHF?研究）代谢类药物—曲美他嗪醛固酮受体拮抗剂—依普利酮推荐用于所有心功能Ⅱ~Ⅳ级患者，获益证据确凿的药物包括：血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）、β受体阻滞剂和醛固酮拮抗剂（均为Ⅰ/A）-适应症扩展