药物及生物活性小分子发现与分子设计.ppt

关于药物及生物活性小分子发现与分子设计第1页，共22页，星期日，2025年，2月5日SwissTargetPrediction映射活性小分子的目标分子可以预测潜在机理和副作用——用于生物活性小分子靶点预测生物活性小分子连接到蛋白或者大尺寸目标分子来调节生物活性：第2页，共22页，星期日，2025年，2月5日SwissTargetPrediction——用于生物活性小分子靶点预测特点：结合2D和3D相似性测量；预测可针对五个不同生命体；数据集包括280381个小分子与2686个目标相互作用，其中66％的目标是人类的；第3页，共22页，星期日，2025年，2月5日3D相似性计算：18维特征实数向量：每个分子通过ChemAxonmolconvert工具生成20个同分异构体；超过20个时，选择能量最低的构象；不足20个时，则选择全部构象；Manhattan距离：构象x和y特征的曼哈顿距离计算公式：最终的3D相似值计算公式：dij是20×20组里最小曼哈顿距离，所以s’1是其中最大值。SwissTargetPrediction——用于生物活性小分子靶点预测第4页，共22页，星期日，2025年，2月5日2D相似性计算：指纹描述分子：分子指纹是一个多“位(bit)”的编码，每一位代表着某种预定义的子结构；如果该子结构在某分子中存在；其分子指纹的对应位就是1，否则就是0；谷本(Tanimoto)系数定量：Tanimoto系数介于[0,1]之间；如果A和B完全相同，交集等于并集，值为1；如果没有任何关联，交集为空，值为0；对于分子指纹进行按位计算。FP3分子指纹Tanimoto系数公式s’2=SwissTargetPrediction——用于生物活性小分子靶点预测序号结构名称………………7(=S)????thioaldehyde8C(=)?thioketone9=N()????imine10C()=()???hydrazone11C()=()C(=)()Semicarbazone………………第5页，共22页，星期日，2025年，2月5日结合3D和2D相似性得到预测分数：3D相似阈值：s’10.65;2D相似阈值：s’20.3正则化：s1=(s’1-0.65)/(1-0.65)，s2=(s’2-0.3)/(1-0.3)靶点预测分数(逻辑回归)：f(s1,s2)=(1+exp[-a0-a1s1-a2s2])-1SwissTargetPrediction——用于生物活性小分子靶点预测Numberofheavyatomsa0a1a2=10-3.2624131746.3228547796.56839400211-35.0954835426.41758994112-3.8379458324.9121606626.66216258713-4.1651451175.4346988276.38604761514-4.0981548845.0717288735.88015397915-4.3291058824.856611016516-4.31541070245.75747331517-4.7482601054.8210089536.427766956……第6页，共22页，星期日，2025年，2月5日Precision(精确度)-预测分数曲线：该服务器中的所有分子根据分子尺寸进行分组，每组有一个随机组成的1000个分子的子集用来评价精确度；采用留一交叉验证法：通过和其他配体分子比较，每个分子进行预测；靶点的精确度曲线：真阳性个数/同一组所有分子的预测目标分子个数；根据曲线将目标分数映射到可能性值。可能性仅仅是基于交叉验证得到的结果，并不代表真实的预测正确可能性SwissTargetPrediction——用于生物活性小分子靶点预测第7页，共22页，星期日，2025年，2月5日交叉验证：在给定的建模样本中，拿出大部分样本进行建模型，留小部分样本用刚建立的模型进行预报，并求这小部分样本的预报误差；K折交叉验证：初始采样分割成K个子样本，一个单独的子样本被保留作为验证模型的数据，其他K-1个样本用来训练，交叉验证重复K次，10折交叉验证最为常用；留一验证：只使用原本样本中的一项来当做验证资料，而剩余的则留下来当做训练资料SwissTargetPrediction——用于生物活性小分子靶点预测第