细胞凋亡与细胞衰老.ppt

（2）病理学意义①病原体侵染；–诱导凋亡——HIV–抑制凋亡——天花病毒②细胞凋亡不足–肿瘤，自身免疫疾病；③细胞凋亡过度–神经退行性疾病（AD，帕金森症）、心肌梗塞、再生障碍性贫血、骨组织坏死。第20页，共42页，星期日，2025年，2月5日（二）细胞凋亡的分子机制1诱发凋亡的因素细胞之所以凋亡是因为细胞受到温和胁迫、衰老、其他细胞的刺激或者细胞接受不到外界生长存活信号。诱导凋亡的因素分两大类：物理因素：射线、温和的热激、冷激、渗透胁迫。化学因素：活性氧、钙离子、视黄醛、细胞毒素、凋亡细胞因子等。细胞接受死亡信号后主要通过两种途径实现细胞凋亡——蛋白酶Caspase依赖型细胞凋亡：激活的Caspase切割靶蛋白导致细胞凋亡；非Caspase依赖型细胞凋亡：可同时激活。第21页，共42页，星期日，2025年，2月5日2Caspase依赖性细胞凋亡Caspase的发现和秀丽隐杆线虫程序性细胞死亡研究有关。秀丽隐杆线虫是研究PCD的理想材料（1mm长，透明，3.5天即可有合子发育成熟，细胞总共产生1090个细胞，其中131个凋亡）。控制线虫PCD的基因有：Ced-3、Ced-4和Ced-9等。哺乳动物中线虫相关基因（蛋白）研究发现10多种Caspase。–Ced-3和Ced-4诱发凋亡；–Ced-9抑制Ced-3、Ced-4的作用。其中Caspase1与线虫Ced-3同源。负责白介素活化，调节免疫，亦有促使细胞凋亡功能。第22页，共42页，星期日，2025年，2月5日植物气孔Caspase的性质Caspase（天冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白酶）——是存在于细胞质中结构类似的一类蛋白酶，具有有限切割靶蛋白的功能，切割位点在靶蛋白天冬氨酸残基后的肽键。Caspase激活——自身切割或其他Caspase切割，产生两段肽段形成有蛋白酶活性的二聚体。Caspase家族——可分为起始Caspase、执行Caspase和炎症反应介导因子。结构：起始Caspase多含有死亡效应结构域（DED）或Caspase募集结构域（CARD)。起始Caspase——负责接受死亡信号，激活执行Caspase。同性活化。执行Caspase——激活后切割靶蛋白，引起凋亡效应。异性活化。第23页，共42页，星期日，2025年，2月5日同性活化（homo‐activation)——即酶原分子聚集成复合物达到一定浓度时，就彼此切割或者构象改变产生有活性的二聚体形式。起始Caspase中，Caspase‐8和10具有死亡效应结构域，而Caspase‐2和9具有募集结构域，通过结构域之间的聚合，Caspase能够彼此结合或与接头蛋白（adaptor）结合，被招募到上游信号复合物中发生同性活化。异性活化（hetero‐activation）——即起始Caspase招募执行Caspase酶原分子后，对其进行切割，产生具有活性的执行Caspase，切割细胞内重要的结构和功能蛋白，导致细胞死亡。第24页，共42页，星期日，2025年，2月5日Caspase家族第25页，共42页，星期日，2025年，2月5日Caspase活化Caspase在正常的状态下，它们以无活性的原酶（proenzymes）形式存在。Caspase被同一Caspase特异性的在两个亚基连接处的天冬氨酸位点剪切，同时释放N-端结构域后被激活。激活的上游的Caspase能依次地激活其它下游的Caspase，形成Caspase级联反应，将凋亡信号一级级传至凋亡底物。第26页，共42页，星期日，2025年，2月5日死亡受体起始的外源途径——死亡信号来自细胞外促调亡细胞因子如肿瘤坏死因子（TNF）等与细胞表面死亡受体（TNF-R、Fas）的结合。线粒体起始的内源途径——细胞内部或外部死亡信号导致细胞色素c从线粒体游离出来进入细胞质，触发内源凋亡途径。3Caspas依赖性细胞凋亡的外源途径和内源途径第27页，共42页，星期日，2025年，2月5日?死亡受体介导的细胞凋亡起始于死亡配体与受体的结合。死亡配体主要是肿瘤坏死因子（TNF）家族成员。TNF是一种具有多种生物学效应的细胞因子，能够使肿瘤组织出血坏死。死亡配体的生物学功能是通过与细胞表面的受体结合来实现的，TNFR1和Fas是死亡受体家族的典型代表。死亡受体起始的外源途径Fas又称作APO-1，属TNF受体家族。?1993年人白细胞分型国际会议统一命名为CD95。?Fas基因编码产物为分子量45KD的跨膜蛋白。?Fas蛋白与Fas配体组成Fas系统，二者的结合激活Casp