哌拉西林钠及其制剂关键质量属性研究.pdf

中文摘要

哌拉西林钠及其制剂关键质量属性研究

摘要

哌拉西林钠属半合成β-内酰胺类抗生素，具有广谱抗菌活性，其制

剂为注射用哌拉西林钠，二者均收载于《中国药典》2020年版二部。现

行质量标准中，有关物质检查存在杂质未完全洗脱和峰包裹现象，残留溶

剂测定组分与现有工艺不符，对成盐剂钠盐仅进行了理化反应鉴别，缺少

其定量控制方法。

目的：本研究旨在对缺失的关键质量属性进行方法开发，为哌拉西林

钠及其制剂质量标准研究提供参考。

方法：

1.有关物质研究

改进现行质量标准中有关物质检查方法，增加梯度洗脱，优化流动相

pH值以及缓冲液浓度等参数，并进行方法学验证，测定16家生产企业204

批注射用哌拉西林钠中的有关物质。色谱条件：色谱柱为C18柱；流动相

A为水-0.2mol/L磷酸二氢钠溶液-0.4mol/L四丁基氢氧化铵溶液（447：

100：3），用磷酸调节pH至2.6，流动相B为甲醇，梯度洗脱；检测波

长为230nm。

2.成盐率研究

建立原子吸收分光光度法测定哌拉西林钠中的钠含量，并依据《中国

药典》2020年版测定水分和哌拉西林含量，计算成盐率。采用钠元素灯，

检测波长为589.0nm，选择稀释50倍的4%氯化铯溶液作为电离抑制剂。

将供试品用超纯水溶解，用稀释50倍的4%氯化铯溶液稀释，进行方法学

验证，测定208批注射用哌拉西林钠中钠含量。通过考察成盐率，对哌拉

西林钠的成盐工艺水平进行评估。

3．残留溶剂研究

建立顶空气相色谱法测定哌拉西林钠中乙醇、丙酮、二氯甲烷、乙酸

乙酯的残留量，并用于24批哌拉西林钠和46批注射用哌拉西林钠的分析

比较。供试品采用N,N-二甲基乙酰胺溶解；色谱柱为DB-624毛细管色谱

柱（60m×0.53mm，3.0μm），程序升温：起始柱温为40℃，维持7

1

中文摘要

min，以每分钟20℃的速率升温至200℃，维持6min。

4．潜在毒性杂质的鉴定及定量分析

对于哌拉西林钠残留溶剂测定中发现的未知杂质峰，采用气-质联用

技术正离子模式下进行全扫描分析，结合NIST20.L谱库检索进行鉴定。

建立顶空气相色谱法定量测定鉴定的成分三乙胺及其合成原料二乙胺，并

分析比较46批注射用哌拉西林钠。供试品加1mol/LNaOH溶液溶解；

色谱柱为DB-624毛细管色谱柱（60m×0.53mm，3.0μm），程序升

温：起始柱温为50℃，维持7min，以每分钟30℃的速率升温至200℃，

维持3min。

结果：

1．建立的有关物质检查方法，专属性提高，主峰与杂质峰，强制降

解试验各杂质峰均基线分离，改善了现行方法中主峰后杂质不能洗脱的现

象。方法重复性良好，RSD小于0.5%。对比国外药典，改进方法具有更

稳定的基线和更短的分析时间。204批国产制剂样品中，主峰后均有杂质

峰检出。

2．建立的原子吸收分光光度法测定哌拉西林钠中钠含量的方法符合

方法验证要求：超纯水、稀释50倍的4%氯化铯溶液及哌拉西林溶液均不

干扰钠元素的测定，专属性良好；钠元素在0.1～1.2μg/mL浓度范围内与

吸光度线性关系良好，r=0.9998；进样精密度、重复性、中间精密度均

良好；钠含量平均回收率为100.4%，准确度良好；系列标准曲线和供试

品溶液在聚乙烯材质的量瓶中放置10h稳定。204批国产制剂和4批原研

供试品成盐率在1.00～1.12之间，均值为1.05，中位数为1.05，成盐率基

本呈正态分布，绝大部分供试品（203/208批）不具有显著性差异。

3．建立的气相色谱法