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寡核苷酸生产厂房的工艺设计要点

目前国内上市的两款寡核苷酸药物是ASO药物诺西那生和SiRNA药物英克司兰，分别用于治疗脊髓性肌肉萎缩症和高胆固醇血症，两款药物于2019和2023年在国内获批上市。国内企业目前还暂无获批上市的寡核苷酸药物，不过近年来，国内众多小核酸药企也正在积极布局和推进寡核苷酸药物的研发和临床试验。

比如最近炫景生物宣布其自主研发用于补体相关疾病的小干扰核酸(SiRNA)的临床试验申请(IND)获得了中国国家药品管理局药品审评中心的批准。而悦康药业在八月份也发布了子公司YKYY015注射液获得FDA临床试验批准。该注射液是靶向PCSK9基因的小干扰核酸SiRNA药物。维亚臻也在最近宣布其靶向APOC3小核酸药物的国际多中心III期临床试验在中国得到获批。

寡核苷酸（Oligonucleotide），作为一种通过化学合成得到的短链核酸分子，在基因治疗、诊断和研究等领域具有广泛的应用。寡核苷酸的生产简易流程如下图所示：上游生产过程包括固相合成，固相载体氨解切割和脱保护，下游主要包括层析超滤以及退火冻干的步骤。

考虑到寡核苷酸生产工艺非常复杂，涉及多个环节，且区别于一般生物药生产过程，寡核苷酸生产会涉及到有机溶剂和腐蚀性试剂的参与。基于其属性就需要对厂房设施的设计提出特殊的要求，我们综合考虑生产工艺、环境控制、安全管理和质量管理等因素，寡核苷酸生产厂房的设计需要从多个方面入手。本次Cytiva将从工艺设计的角度出发，详细介绍寡核苷酸生产厂房的工艺设计要点，帮助您打造一个高效、安全、符合GMP要求的生产环境。

一、厂房布局

寡核苷酸生产工艺配套的车间功能组成如下图所示：

●位于中心部分为核心工艺生产区域，包括上游合成，氨解及脱保护步骤。

●下游的纯化，包括层析，超滤以及冻干步骤。如果客户产品为双链比如siRNA，下游工艺还需要增加退火步骤。

●基于核心工艺生产步骤，还需要一些辅助功能间，比如物料暂存间，物料称量间以及上游试剂/下游缓冲液的制备和暂存，中间产品的暂存。

●如图所有方块表示的房间需要公用走廊串在一起。另外进出生产区域，需要专门的人员及物流进出通道。

●服务于生产车间的厂区的其他设施，见图中左侧灰色功能区域。

二、车间及产线设计

关于核心生产区的布局，如下展示了平面概念示意图，供参考：

首先，从车间洁净等级出发：对于常规的寡核苷酸生产，一般来说，上游设置成CNC级，下游则为C/D级。

防爆设计

关于防爆需求，下面我们重点看下《建筑建筑设计防火规范》对此的定义和要点。

生产的火灾危险性应根据生产中使用或产生的物质性质及其数量等因素划分，可分为甲、乙、丙、丁、戊类。

如左表所示，闪点小于28度液体为甲类，28到60度之间为乙类，60度以上为丙类。

那么上游生产过程中用到的甲类试剂有：乙腈，甲苯，吡啶，二乙胺三乙胺，乙醇，乙类的有乙酸酐，25%氨水。

对于寡核苷酸生产上游合成区，因使用了大量的有机溶剂，基于规范的定义，所以上游被定义为甲类防爆区，如图黄色方框标注。下游如果采用离子层析等不用有机溶剂的工艺步骤，那么下游则做成非防爆区域。如果使用反向层析等需要使用大量有机溶剂的工艺步骤，那么相关房间也需要设置为防爆区域。更多设计考量需要设计院结合真实情景进行确认。

物料传输

从空间布局上考量，大量的原液和配液罐可设置在主生产间上一层，通过重力流的方式到达使用位点。如果是中试规模，也可以水平和纵向兼用。

三、工艺设备选型

工艺设备选型和布置需要考虑不同工艺的需求，特殊需求如下所示：

换热

在合成，氨解和层析过程中，可能会有一些工艺需要较高温度的情况，均需要对主设备，合成柱及层析柱等做出相应的选型考量，也可以根据企业工艺要求，进行相应不同的定制化。

防腐蚀

在脱保护过程中，因一些工艺涉及到强腐蚀性溶液，罐体材质上需要有较高的防腐标准，如采用钛合金或者哈氏合金，或者采用罐内涂层的方式进行防护。

设备防爆

甲类防爆区域的设备均需要采用合适的防爆方式，如采用正压防爆，增安防爆，隔爆等等。并且设备需要具有相应防爆认证，比如主流的UL/ATEX/IECEX认证等等。

四、其他考量

脱水处理

脱水处理的目的是确保试剂的干燥：溶剂中含有水分往往对一些特殊的反应影响很大，需要对有机溶剂进行脱水处理，一般会采用3A级分子筛进行脱水。

废液的处理

需要设置废液处理功能，对生产过程中产生的废水进行处理，确保排放符合环保要求。设置专用废水收集管道和处理设备，避免污染。

废气处理

一般采用氮气供气吹干移动罐/合成柱内有机溶剂，吹出的尾气通过管道排出车间并排入废气处理装置进行处理，达标后排放。具体需要参考当地法规规范及设计院的指导。

以上就是基于寡核苷酸生产厂房的工艺设计要点解析，Cytiva企业解决方案团队在寡核苷酸生产工艺上已经交付多个项目，