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琥珀胆碱作用机制和临床应用进展

闻大翔杭燕南

上海交通大学医学院附属仁济医院麻醉科

在被引入临床使用50年之后，琥珀胆碱仍被广泛使用着，这是因为在目前所有临床麻醉应用的肌松药物中它具有最快的起效能力。在继DanielBovet对其神经肌肉阻滞作用的最先报道之后，斯德哥尔摩Karolinska研究所的Thesleff是将该药引入临床实践用于诱导神经肌肉麻痹的先驱人物之一。（Bovet因发现这种作用于血管系统及骨骼肌的人工化合物而获得了1957年的诺贝尔生理医学奖）。尽管琥珀胆碱使用了近半个世纪，但其部分药理作用机制仍未得到解答：包括单剂治疗代谢的缺乏，在II相阻断中使用大剂量药物的发展和心血管的副作用，尤其是在第二或三次追加注射琥珀胆碱后常可观察到的心动过缓和心脏停搏等现象。由于琥珀胆碱的理化性质，一般认为其心血管作用是与琥珀胆碱的非神经肌肉作用有关，是作用于心脏，自主神经节，肾上腺髓质的胆碱能受体而引起的。本文就琥珀胆碱作用机制及其临床应用的一些进展作一描述。

1．琥珀胆碱作用机制方面的进展

迄今为止，已有17个N受体的基团被破译，它们由α1－α10，β1－β4，γ，δ和ε组成。成熟的肌肉乙酰胆碱受体是由五个基团组成的，包括两个α和各一个β1，δ和ε。接头前N受体可能由α3β2组成，而神经节中的乙酰胆碱受体主要由α3β4组成。Jonsson等人是运用方法学理论来研究使用琥珀胆碱后乙酰胆碱受体之间的相互作用。他们设计了一个表达在神经肌接头、神经原突触前神经末梢、自主神经节上乙酰胆碱受体的简化模型，即用人工培养光滑爪蟾上的卵子来表达乙酰胆碱受体。这些卵子是便利的蛋白质工厂且常用作实验材料。运用这个模型，他们发现（1）琥珀胆碱经脱敏作用后可诱导肌肉乙酰胆碱受体的活化作用。（2）经适当的浓缩后，琥珀胆碱对突触前α3β2或神经节的α3β4乙酰胆碱受体无兴奋或抑制作用。

当乙酰胆碱同肌肉上的乙酰胆碱受体结合后，通道仅开放极短的时间，那是由于在近接头处乙酰胆碱酯酶迅速转运降解了乙酰胆碱。相较而言，琥珀胆碱和一些去极化肌松药都有一个双相作用，即先有短期的肌束颤动而后肌肉麻痹。这是因为该药物分布不均，对胆碱酯酶的降解作用不敏感，不易从接头间隙处排泄掉。肌松药引起运动终板膜去极，导致邻近电压门控的钠离子通道的开放，进而使去极扩布整块肌肉。如果去极化肌松药未能从间隙排泄掉，那么终板膜附近的钠离子通道会持续非活化状态，那样就会导致肌肉麻醉或松弛。Jonsson等证明除了钠通道依赖的机制外，受体本身在去极之后进入不应期，这和一些在体研究和临床观察的结果是一致的。肌肉痉挛或琥珀胆碱介导的麻痹作用在经过适当的恢复之后，当运用去极化与非去极化肌松药时，神经肌接头处会出现更敏感或脱敏感的情况。

大剂量琥珀胆碱抑制突触前α3β2乙酰胆碱受体的这项发现（例如：这种化合物其表现类似非去极化药物引起的作用）有助于揭示多大剂量或重复剂量的琥珀胆碱会介导非去极化的Ⅱ相阻断。但是，该项研究并不包括对去极药物的α3β2效果的直接比较，因此，琥珀胆碱与非去极化肌松药在肌接头受体作用的相似之处并不能得出结论性的结果。

另外，琥珀胆碱无神经节受体α3β4阻断作用，这表明，使用琥珀胆碱时偶有发生的过快型心律失常与该药无关。因此，这项研究否定了琥珀胆碱激活自主神经节或促儿茶酚胺释放引起心律失常的这一假设。但对琥珀胆碱引起心动过缓这一问题仍未得出结论，通常认为这是心脏上乙酰胆碱受体的激动剂作用。如果琥珀胆碱通过控制剂量来抑制神经节受体，那么自主神经节的抑制作用和琥珀胆碱在迷走神经受体上的激动剂作用可否用来解释重复剂量使用琥珀胆碱引起心动过缓呢？如果可以解释，那么为何筒箭毒碱可拮抗心动过缓呢？

运用爪蟾模型，有别于临床实体研究，故需做一些假设。其中最重要的问题有两个：（1）在模型中表达的受体是否与真实位点的受体相同？（2）模型中注入的RNAs是否得以表达且被适宜的计量了呢？当在RNA混合物中提取出α基团后，仍可见乙酰胆碱应答反应，这提示存在α基团（对琥珀胆碱产生不同应答）。这也表明在模型中可能存在其他受体基团，而观察者研究的是一个受体基团的混合物。而神经末梢的N受体及迷走神经受体的性质和组成尚未明确，通过单克隆抗体研究，已知神经末梢有α3N受体的表达，但对还有哪些基团仍不清楚。因此，是否研究者选择了正确的αβ基团混合物呢？更进一步的研究如非去极化肌松药抑制接头前受体等的研究可能会提供更有力的证据。

2．琥珀胆碱=2\*ROMANII相阻滞的进展

在去极华肌松药（琥珀胆碱）作用下，整个肌纤维膜的情况可以归结为：（1）终板膜持续去极华。（2）邻近终板膜的肌纤维上的钠离子通道开始受电位变化而开放，继而离子通道失活。（3）其余肌纤维膜上的钠离子通道关闭处于静息状态。传统观念